| salt:hasText
| - Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Její farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími či rasami ani důkazy o cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.
Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybuje v rozmezí 1-1,7 pro perorální tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).
Dospělí a dospívající
Vstřebávání
Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy do 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu při dávkovacím režimu dvakrát denně se dosahuje po dvou dnech.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 µg/ml se obvykle dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 µg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně. Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.
Distribuce
Žádné údaje o distribuci v tkáních člověka nejsou k dispozici. Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.
Biotransformace
Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze ani u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují u člověka hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové. V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam jen minimální účinek (nebo vůbec žádný) na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorální antikoncepcí, digoxinem a warfarinem nesvědčí o tom, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami a naopak nepravděpodobná.
Vylučování
Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance činila 0,96 ml/min/kg. Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky. Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24 % dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 to je 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že se levetiracetam vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrací vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší pacienti
U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením ledvinových funkcí u této populace (viz odstavec 4.2).
Porucha ledvinových funkcí
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou ledvinovou poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Repitend 100 mg/ml, perorální roztok podle clearance kreatininu (viz odstavec 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním ledvinovým selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.
Porucha funkce jater
U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy ledvinové funkce (viz odstavec 4.2).
Pediatrická populace
Děti (ve věku 4 až 12 let)
Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (ve věku 6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.
Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (ve věku 4-12 let) se levetiracetam absorboval rychle. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo zjištěno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas činil přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.
Kojenci a děti (ve věku 1 měsíc – 4 roky)
Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc – 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla zjištěna přibližně za 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny) a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).
V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.
V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu při jeho souběžném podávání s enzymy indukujícími antiepileptiky.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)