| salt:hasText
| - Absorpce
Absorpce rivastigminu z transdermálních náplastí s rivastigminem je pomalá. Plazmatické koncentrace jsou po první dávce zjistitelné po 0,5-1 hodině. Vrcholové koncentrace Cmax je dosaženo po 10-16 hodinách. Po dosažení vrcholu plazmatické koncentrace během 24 hodin po aplikaci pomalu klesají. Při vícečetném dávkování (jako při rovnovážném stavu), kdy předchozí transdermální náplast je nahrazena novou, plazmatické koncentrace zpočátku pomalu klesají průměrně asi 40 minut, posléze absorpce z nově aplikované transdermální náplasti je rychlejší než eliminace, a plazmatické hladiny začnou znovu stoupat a dosáhnou nového vrcholu přibližně za 8 hodin. Při rovnovážném stavu dosahují průměrné hladiny na konci dávkovacího intervalu přibližně 50 % vrcholových hladin oproti perorálnímu podávání, při kterém koncentrace na konci dávkovacího intervalu klesají prakticky až na nulu. Expozice rivastigminu (Cmax a AUC) se při eskalaci dávky z dávky 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h zvýšila více než proporcionálně (2,6násobně). Toto zvýšení je však u náplasťové formy méně vyjádřeno než u formy perorální. Fluktuační index (FI), míra relativního rozdílu mezi vrcholovými koncentracemi a koncentracemi na konci dávkovacího intervalu ((Cmax-Cmin)/Cavg), byl 0,58 u transdermální náplasti s rivastigminem o síle 4,6 mg/24 h a 0,77 u transdermální náplasti s rivastigminem o síle 9,5 mg/24 h, což představuje mnohem menší fluktuaci než mezi koncentracemi na konci dávkovacího intervalu a vrcholovými koncentracemi u perorální lékové formy (FI = 3,96 (6 mg/den) a 4,15 (12 mg/den)).
Dávka rivastigminu, která se uvolní z transdermální náplasti za 24 hodin (mg/24 h), nemůže být přímo srovnávána s množstvím (mg) rivastigminu obsaženého v tobolkách vzhledem k vývoji plazmatické koncentrace během 24 hodin.
Interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů (normalizovaných na dávku/kg tělesné hmotnosti) jednorázově podaného rivastigminu byla 43 % (Cmax) a 49 % (AUC0-24h) po transdermálním podání oproti 74 % a 103 % po perorální lékové formě. Interindividuální variabilita ve studii rovnovážného stavu u Alzheimerovy demence byla maximálně 45 % (Cmax) a 43 % (AUC0-24h) po aplikaci transdermální náplasti a 71 % a 73 % po podání perorální lékové formy.
U pacientů s Alzheimerovou demencí byla vypozorována souvislost mezi expozicí léčivé látky v rovnovážném stavu (rivastigminu a metabolitu NAP226-90) a tělesnou hmotností. Koncentrace rivastigminu v rovnovážném stavu byly u pacientů s tělesnou hmotností 35 kg dvojnásobné oproti pacientům s tělesnou hmotností 65 kg, kdežto u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg byly koncentrace přibližně poloviční. Vliv tělesné hmotnosti na expozici léčivé látky znamená, že je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům s velmi nízkou tělesnou hmotností během titrování léku (viz bod 4.4).
Expozice (AUC∞) rivastigminu (a metabolitu NAP266-90) byla vyšší, pokud se transdermální náplast aplikovala na horní část zad, hrudníku nebo horní část paže, a přibližně o 20-30 % nižší při aplikaci na břicho nebo stehna.
Akumulace rivastigminu nebo metabolitu NAP226-90 v plazmě nebyla u pacientů s Alzheimerovou chorobou významná kromě toho, že plazmatické hladiny byly vyšší druhý den léčby transdermální náplastí oproti prvnímu dni léčby.
Distribuce
Rivastigmin se slabě váže na bílkoviny (přibližně 40 %). Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.
Metabolismus
Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován s plazmatickým poločasem eliminace přibližně
3,4 hodiny po odstranění transdermální náplasti. Eliminace vykazovala závislost na míře absorpce (flip-flop kinetika), což vysvětluje delší t½ při transdermální náplasti (3,4 h) oproti perorálnímu nebo intravenóznímu podávání (1,4 až 1,7 h). Metabolismus probíhá primárně hydrolýzou zprostředkovanou cholinesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10 %). Na základě výsledků z in vitro studií a studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h, což je v souladu s nelineární farmakokinetikou rivastigminu v důsledku saturace jeho eliminačních mechanismů.
AUC∞ poměr metabolitu k léčivé látce byl okolo 0,7 po transdermální náplasti oproti 3,5 po perorálním podání, což značí nižší výskyt metabolitů po dermální aplikaci oproti perorální léčbě. Nižší výskyt metabolitu NAP226-90 při použití transdermální náplasti oproti perorálnímu podávání je pravděpodobně důsledkem chybění presystémového metabolismu (první průchod játry).
Eliminace
Nezměněný rivastigmin se v moči vyskytuje ve stopovém množství; vylučování metabolitů močí představuje hlavní cestu eliminace po aplikaci transdermální náplasti. Po podání perorálního 14C-rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90 %) během 24 hodin. Méně než 1 % podané dávky se vyloučí stolicí.
Starší pacienti
Věk neměl vliv na expozici rivastigminu u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených transdermálními náplastmi s rivastigminem.
Pacienti s poruchou funkce jater
Studie s transdermálními náplastmi s rivastigminem u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. Po perorálním podávání rivastigminu ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater Cmax rivastigminu přibližně o 60 % vyšší a AUC rivastigminu více než dvakrát vyšší.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie s transdermálními náplastmi s rivastigminem u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Po perorálním podávání rivastigminu byly Cmax a AUC rivastigminu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými subjekty; u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin však nedošlo ke změnám Cmax a AUC rivastigminu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)