| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Taxany, kód ATC: L01CD02.
Preklinická data
Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující
jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na
mikrotubuly nemění počet protofilament.
Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro
vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.
In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským
nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel
dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo
zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství
p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na
dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým
myším a lidským transplantovaným tumorům.
Klinická data
Karcinom prsu
Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba
Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)
Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě
nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné
výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu
pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem
75 mg/m2 v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno
TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem
500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl
aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den
1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní
neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly
antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin 500 mg p.o dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti
dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou
estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let.
Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 %
nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC.
Průběžná analýza byla provedena při střední době sledování 55 měsíců. Bylo prokázáno významně
delší beznádorové přežití v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů v 5 letech
byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (25 % versus 32 %),
to znamená absolutní redukci rizika o 7 % (p = 0,001). Celkové přežití 5 let bylo rovněž významně
vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (87 versus 81 %), to znamená absolutní redukci rizika úmrtí o
6 % (p = 0,008). Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně
definovaných hlavních prognostických faktorů:
Beznádorové přežití
Celkové přežití
Podskupina
nemocných
Počet
nemocných
Poměr
rizik*
95% CI
p =
Poměr
rizik*
95% CI
p =
Počet pozitivních
uzlin
Celkem
1-3
4+
745
467
278
0,72
0,61
0,83
0,59-0,88
0,46-0,82
0,63-1,08
0,001
0,0009
0,17
0,70
0,45
0,94
0,53-0,91
0,29-0,70
0,66-1,33
0,008
0,0002
0,72
*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve
srovnání s FAC.
Při průběžném vyhodnocení nebyl prokázán prospěšný účinek TAC u nemocných se 4 a více
pozitivními uzlinami (37 % populace), tento efekt je méně výrazný než u nemocných s 1-3 pozitivními
uzlinami. Poměr prospěch/riziko nebyl u nemocných s 4 a více pozitivními uzlinami v tomto stádiu
analýzy plně definován.
Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii
(GEICAM 9805)
Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené docetaxelem 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu
500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2
a následně fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván v 1-hodinové infuzi,všechny ostatní přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/neboPgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.
Střední doba sledování po léčbě byla 77 měsíců. Ve skupině TAC byla doba přežití bez onemocnění
signifikantně delší než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika
relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové přežití
(Overall Survival, OS) bylo také delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24%
snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29).
Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila.
Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny
pacientek léčených TAC (viz tabulka níže):
Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami
(analýza populace Intent-to-Treat)
Podskupina pacientek
Počet pacientek ve
skupině TAC
Doba přežití bez onemocnění
Poměr rizika*
95% CI
Celkem
539
0,68
0,49-0,93
Věková kategorie 1
<50 let
≥50 let
260
279
0,67
0,67
0,43-1,05
0,43-1,05
Věková kategorie 2
<35 let
≥35 let
42
497
0,31
0,73
0,11-0,89
0,52-1,01
Stav hormonálních
receptorů
Negativní
Pozitivní
195
344
0,7
0,62
0,45-1,1
0,4-0,97
Velikost nádoru
≤2 cm
>2 cm
285
254
0,69
0,68
0,43-1,1
0,45-1,04
Histologický stupeň
Stupeň 1 (včetně stupně
“nehodnoceno”)
Stupeň 2
Stupeň 3
64
216
259
0,79
0,77
0,59
0,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
Stav menopauzy
Pre-menopauzální
Post-menopauzální
285
254
0,64
0,72
0,40-1
0,47-1,12
* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC
Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily
kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:
TAC
FAC
Poměr rizika
(TAC/FAC)
Podskupiny
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
hodnota p
Vyhovuje relativní indikaci
pro chemoterapii a
Ne
18/214
(8,4%)
26/227
(11,5%)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,4593
Ano
48/325
(14,8%)
69/294
(23,5%)
0,606 (0,42 – 0,877)
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid
CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen
PR = receptor pro progesteron
a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm
Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou
skupinou jako faktorem.
Docetaxel v monoterapii
Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326
pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.
U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé
3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců,
p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však
procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23
týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u
15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního
srdečního selhání).
U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C
a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento
odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů,
p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).
V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu
zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).
Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s
paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni
antracyklíny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii
100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly
podávány každé 3 týdny.
Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdilně ovlivněn (32 % vs 25 %, p = 0;10),
docetaxel prodloužil median doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a median
přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03)
Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve
srovnání s paklitaxelem (23,0 %).
Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem
Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným
metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel
(75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2)
(rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.
Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 %CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 %CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.
Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 %CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 %
(95 %CI: 39,8 – 53,2) v rameni AC.
V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %),
febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %)
astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší
incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles
ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF
o ≥30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT
(městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční
selhání).V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby
a následného sledování porovnatelná a stabilní.
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu
s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo
randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj;
60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel
s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní
léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla
imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací
(FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+
a/nebo FISH pozitivním.
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:
Parametr
Docetaxel plus trastuzumab1
n = 92
Docetaxel1
n = 94
Procento odpovědi
(95 % CI)
61 %
(50-71)
34 %
(25-45)
Střední doba trvání odpovědi
(měsíce)
(95 % CI)
11,4
(9,2-15,0)
5,1
(4,4-6,2)
Střední doba do progrese
(TTP) (měsíce)
(95 % CI)
10.6
(7,6-12,9)
5.7
(5,0-6,5)
Střední doba přežití (měsíce)
(95 % CI)
30.52
(26,8-ne)
22.12
(17,6-28,9)
“ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo.
1 Analýza celého souboru (intent-to-treat)
2 Odhadovaná střední doba přežití
Docetaxel v kombinaci s capecitabinem
Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu
v kombinaci s capecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno
255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny)
a capecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256
nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové
intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a capecitabin
(p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + capecitabin) versus 352 dní (docetaxel
samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem)
bylo 41,6 % (docetaxel + capecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do
progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Střední doba do
progrese byla 186 dní (docetaxel + capecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).
Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie
Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů)
a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné
léčby (best supportive care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u
docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).
Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi
byla 26,1 týdne.
Docetaxel v kombinaci s platinou u nemocných dříve chemoterapií neléčených
Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia
IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni
chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2
v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 –
60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi
v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé
tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15,
22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).
Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány
v tabulce:
TCis
n = 408
VCis
n = 404
Statistická analýza
Celkové přežití (primární cíl):
Střední doba přežití (měsíce)
Jednoleté přežití (%)
Dvouleté přežití(%)
11,3
46
21
10,1
41
14
Poměr rizika : 1,122
[97,2% CI: 0,937`; 1,342]*
Léčebný rozdíl: 5,4 %
[95 % CI: -1.1; 12,0]
Léčebný rozdíl: 6,2 %
[95 % CI: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese
(týdny)
: 22,0
23,0
Poměr rizika: 1,032
[95 % CI: 0,876; 1,216]
Celkové procento odpovědi (%)
31,6
24,5
Léčebný rozdíl: 7,1 %
[95 % CI: 0,7; 13,5]
*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění
a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.
Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků
EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle
Karnovského (KPS).Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.
Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence,
ani horší efektivita.
Karcinom prostaty
Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u nemocných s
karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované
multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné
výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících ramen:
Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.
Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.
Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.
Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát
denně podávaným kontinuálně.
U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší
celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované
v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem
s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující
tabulce:
Cílová hodnota
Docetaxel
každé 3 týdny
Docetaxel
každý týden
Mitoxantron
každé 3 týdny
Počet pacientů
Střední doba přežití (měsíce)
95 % CI
Poměr rizik
95 % CI
Hodnota p†*
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
Počet pacientů
Procento PSA** odpovědi
95 % CI
Hodnota p*
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
300
31,7
(26,4-37,3)
--
Počet pacientů
Procento snížení bolesti (%)
95 % CI
Hodnota p*
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
157
21,7
(15,5-28,9)
--
Počet pacientů
Procento odpovědi nádoru (%)
95 % CI
Hodnota p*
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)
--
†Stratifikovaný log rank test
*Práh statistické významnosti = 0,0175
**PSA: Prostatický specifický antigen
Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní
profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude
podávání docetaxelu každý týden přínosnější.
V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.
Adenokarcinom žaludku
Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým
adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli
předléčeni chemoterapí pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená
randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T)
(75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (F)
(1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem
(1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci
CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí
1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním endpointem Snížení rizika u progrese
bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková
doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika
úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:
Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku
Cílová hodnota
TCF
n= 221
CF
n = 224
Medián TTP (měsíce)
(95 %CI)
Poměr rizik
(95 %CI)
*p-hodnota
5,6
(4,86-5,91)
3,7
(3,45-4,47)
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
Medián přežití (měsíce)
(95 %CI)
2letý předodhad (%)
Poměr rizik
(95 %CI)
*p-hodnota
9,2
(8,38-10,58)
18,4
8,6
(7,16-9,46)
8,8
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
Poměr celkové odpovědi(CR+PR) (%)
p-value
36,7
25,4
0,0106
Progresivní onemocnění jako nejlepší
celková odpověď (%)
16,7
25,9
* Nestratifikovaný log rank test
Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF
ramenem.
Analýza aktualizace doby přežití provedená a při follow-upu s mediánem doby 41,6 měsíců, dále
neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF
režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem follow-upu.
Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch
TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace
celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu
zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.
Karcinom hlavy a krku
Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)
Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a
krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323).
V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním
stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli
léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou
5-fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo
aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď
(≥ 25 % redukce v dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s
odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, byli ozářeni.
Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v
kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F)
1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech
v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (≥ 25 % redukce velikosti
dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a
maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogradovalo, po dobu 7
týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena
buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 – 70 Gy)
nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním
interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková
dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po
chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi
ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5
každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně
delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým
mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve
prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika
mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:
Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN
(Intent-to-treat analýza)
Cílová hodnota
Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 177
Cis + 5-FU
n = 181
Medián přežití bez další progrese (měsíce)
(95 %CI)
Upravený poměr rizika
(95 %CI)
*p- hodnota
11,4
(10,1-14,0)
8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Medián přežití (měsíce)
(95 %CI)
Poměr rizika
(95 %CI)
**p- hodnota
18,6
(15,7-24,0)
14,5
(11,6-18,7)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)
(95 %CI)
***p- hodnota
67,8
(60,4-74,6)
53,6
(46,0-61,0)
0,006
Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii
[chemoterapie +/- radioterapie] (%)
(95%CI)
***p- hodnota
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(51,0-65,8)
0,006
Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±
radioterapii (měsíce)
(95 %CI)
Poměr rizika
(95 %CI)
**p-hodnota
n = 128
15,7
(13,4-24,6)
n = 106
11,7
(10,2-17,4)
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Coxův model ( s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní
stav (PS) WHO)
**Logrank test
*** Chí-kvadrát test
Parametry kvality života
U nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo,
v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).
Parametry klinického přínosu
Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči,
schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání
s PF.
Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi
v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo
adekvátní zvládnutí bolesti.
Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)
V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a
účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem
hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO
výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů,
jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou
operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti
bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v
rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný
cisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanou
kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se
opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali
chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali
cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30-minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální
intravenózní infuzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány
každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogradovali, byli podle protokolu (PF/CRT)
léčeni chemoradioterapií.
Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinovéinfuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky
antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v
rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika
smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v
celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal
29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS)
(35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56-
0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.
Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem
hlavy a krku , SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)
Cílová hodnota
Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255
Cis + 5-FU
n = 246
Medián celkového přežití (měsíce)
(95 % CI)
Poměr rizika:
(95 % CI)
*p - hodnota
70,6
(49,0-NA)
30,1
(20,9-51,5)
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Medián PFS (měsíce)
(95 % CI)
Poměr rizika:
(95 % CI)
**p - hodnota
35,5
(19,3-NA)
13,1
(10,6 - 20,2)
0,71
(0,56 – 0,90)
0,004
Nejlepší celková odpověď (CR + PR)
na chemoterapii (%)
(95 % CI)
***p -hodnota
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
0,070
Nejlepší celková odpověď (CR + PR)
na léčbu ve studii [chemoterapie +/-
chemoradioterapie] (%)
(95 %CI)
***p - hodnota
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
0,209
Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil
* nepřizpůsobený log-rank test
** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
NA-neuvádí se
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)