| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika
ATC kód: L01XX19
Experimentální údaje
Irinotekan je polosyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání se metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, který, jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších i lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem či SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, které blokují replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je časově závislý a specifický pro fázi S.
In vitro není irinotekan ani SN-38 rozpoznán P-glykoproteinem MDR a působí cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin.
Dále má irinotekan široké spektrum protinádorové účinnosti in vivo v modelech myších nádorů (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, MX-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan rovněž účinkuje proti nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorového účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
V monoterapii:
Více než 980 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž předchozí léčba s 5FU selhala, bylo zařazeno do fází II/III klinických studií v třítýdenním dávkovacím režimu. Účinnost přípravku byla zhodnocena u 765 pacientů s progresí nemoci během léčby s 5FU při vstupu do studie.
Fáze III
Irinotekan v porovnání s podpůrnou péčí
Irinotekan v porovnání s 5FU
Irinotekan
n=183
Podpůrná péče n=90
p hodnoty
Irinotekan
n=127
5FU
n=129
p hodnoty
Přežití bez progrese po 6 měsících (%)
NA
NA
33.5 *
26.7
p=0.03
Přežití po 12 měsících (%)
36.2 *
13.8
p=0.0001
44.8 *
32.4
p=0.0351
Střední doba přežití (měsíce)
9.2*
6.5
p=0.0001
10.8*
8.5
p=0.0351
NA : Neuplatňuje se * : Statisticky významný rozdíl
Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. 30% pacientů přežilo bez příznaků progrese 6 měsíců a střední doba přežití byla 9 měsíců. Střední doba do progrese nemoci byla 18 týdnů.
Kromě toho byla provedena nekomparativní studie fáze II se 304 pacienty léčenými v týdenním dávkovacím režimu dávkou 125 mg/m2 ve formě nitrožilní infuze po dobu 90 minut po 4 za sebou jdoucí týdny následovanými 2týdenní přestávkou. V těchto studiích byla střední doba do začátku progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl zjištěn při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 125 mg/m2 ve srovnání s 3-týdenním dávkovacím schématem. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.
V kombinované terapii:
Klinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem léčených buď v 2týdenním dávkovacím režimu (viz bod 4.2.) nebo v týdenním dávkovacím režimu. Při každém 2týdenním režimu po dávce irinotekanu 180 mg/m2 jedenkrát za 2 týdny, podané v den 1, následovala infuze kyseliny folinové (200 mg/m2 ve formě 2hodinové nitrožilní infuze) a 5-fluorouracilu (400 mg/m2 ve formě nitrožilního bolusu, po němž následovalo 600 mg/m2 ve formě 22hodinové nitrožilní infuze). V den 2 jsou podány kyselina folinová a 5-fluorouracil ve stejných dávkách a stejným způsobem. Při týdenním režimu po podání irinotekanu v dávce 80 mg/m2 následuje infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 ve formě 2hodinové nitrožilní infuze), a dále 5-fluorouracilu (2300 mg/m2 ve formě 24hodinové nitrožilní infuze) po dobu 6 týdnů.
Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu hodnocena u 198 pacientů:
Kombinovaný režim
(n=198)
Týdenní režim
(n=50)
2-týdenní režim
(n=148)
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA
Procento odpovědi (%)
40.8 *
23.1 *
51.2 *
28.6 *
37.5 *
21.6 *
p hodnota
p<0.001
p=0.045
p=0.005
Střední doba do progrese (měsíce)
6.7
4.4
7.2
6.5
6.5
3.7
p hodnota
p<0.001
NS
p=0.001
Střední doba trvání odpovědi
9.3
8.8
8.9
6.7
9.3
9.5
p hodnota
NS
p=0.043
NS
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)
8.6
6.2
8.3
6.7
8.5
5.6
p hodnota
p<0.001
NS
p=0.003
Střední doba do selhání léčby (měsíce)
5.3
3.8
5.4
5.0
5.1
3.0
p hodnota
p=0.0014
NS
p<0.001
Střední doba přežití (měsíce)
16.8
14.0
19.2
14.1
15.6
13.0
p hodnota
p=0.028
NS
p=0.041
5FU: 5-fluorouracil NS: statisticky nevýznamný
FA: kyselina folinová *: v souladu s analýzou populace podle protokolu
Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5FU/FA. Těžká neutropenie (počet neutrofilů < 500/mm3) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a u 2,4 % pacientů léčených samotným 5FU/FA.
Kromě toho byla střední doba trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině užívající irinotekan v kombinaci s 5FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5FU/FA (p=0,046).
Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení nastala ve skupinách léčených irinotekanem konstantně později. Celkový zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv statisticky významně lepší ve skupině s kombinovanou léčbou irinotekanem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti kombinované léčby s irinotekanem bez ovlivnění kvality života.
V kombinaci s cetuximabem:
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu dostalo celkem 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru pro faktor epidermálního růstu (EGFR), u nichž selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan, a kteří měli minimální stav výkonnosti podle Karnofského 60, ale většina z nich měla stav výkonnosti podle Karnofského ≥ 80.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: Tato otevřená studie s jedním ramenem zkoumala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:
Study
N
ORR
DCR
PFS (měsíce)
OS (měsíce)
n (%)
95%CI
n (%)
95%CI
Median
95%CI
Median
95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007
218
50 (22.9)
17.5, 29.1
121 (55.5)
48.6, 62.2
4.1
2.8, 4.3
8.6
7.6, 9.6
IMCL CP02-9923
138
21 (15.2)
9.7, 22.3
84 (60.9)
52.2, 69.1
2.9
2.6, 4.1
8.4
7.2, 10.3
Cetuximab
EMR 62 202-007
111
12 (10.8)
5.7, 18.1
36 (32.4)
23.9, 42.0
1.5
1.4, 2.0
6.9
5.6, 9.1
CI = interval spolehlivosti,
DCR = podíl kontrolované nemoci (pacienti s kompletní odpovědí na léčbu, částečnou odpovědí nebo stabilizací choroby po dobu nejméně 6 týdnů),
ORR = podíl objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí na léčbu),
OS = celková doba přežití
PFS = doba přežití bez progrese
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii co se týče podílu objektivní odpovědi (ORR), podílu kontroly nemoci (DCR) a doby přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyl prokázán vliv na celkovou dobu přežití (poměr rizika 0.91, p = 0.48).
V kombinaci s bevazicumabem:
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III s aktivním komparátorem hodnotila bevacizumab v kombinaci s Campto/5FU/FA jako léčbu první volby metastatického karcinomu střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci Campto/5FU/FA znamenalo statisticky významný vzestup celkové doby přežití. Klinický prospěch, měřený celkovou dobou přežití, byl zřetelný ve všech předdefinovaných podskupinách pacientů, včetně těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, umístěním primárního tumoru, počtem zasažených orgánů a dobou výskytu metastáz. Viz též souhrn informací bevacizumabu. Výsledky studie AVF2107g týkající se účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.
AVF2107g
Rameno 1
IRINOTEKAN/5FU/FA + Placebo
Rameno 2
IRINOTEKAN/5FU/FA + Avastin a
Počet pacientů
411
402
Celková doba přežití
Medián (měsíce)
15.6
20.3
95% interval spolehlivosti
14.29 – 16.99
18.46 – 24.18
Poměr rizikab
0.660
p-hodnota
0.00004
Přežití bez progrese
Medián (měsíce)
6.2
10.6
Poměr rizika
0.54
p-hodnota
<0.0001
Podíl objektivní odpovědi
Poměr (%)
34.8
44.8
95% interval spolehlivosti
30.2 – 39.6
39.9 – 49.8
p-hodnota
0.0036
Trvání odpovědi
Medián (měsíce)
7.1
10.4
25–75 percentil (měsíce)
4.7 – 11.8
6.7 – 15.0
a 5 mg/kg každé 2 týdny.
b V poměru ke kontrolnímu rameni.
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavních toxických účinků zjištěných při léčbě irinotekanem (např. leukoneutropenie a průjem), závisela na expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Při monoterapii byla zjištěna statisticky významná korelace mezi intenzitou hematologické toxicity (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i metabolitu SN-38.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)