| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: sloučeniny platiny, ATC kód: L01XA03
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny derivátů platiny, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem („DACH“) a oxalátovou skupinou.
Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, cis - [oxalato(trans-l-1,2- DACH)platinum].
Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí. Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu.
V kombinaci s 5-fluorouracilem bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in vivo.
Studie mechanismu působení oxaliplatiny, ačkoliv není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratované metabolity vznikající biotransformací oxaliplatiny vstupují do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter- můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový účinek.
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva byla účinnost oxaliplatiny (85 mg/m2 opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5‑FU/FA) prokázána ve třech klinických studiích:
- V první linii léčby dvouramenná komparativní studie III. fáze (de Gramont, A et al., 2000) randomizovala 420 pacientů buď s 5-FU/FA samostatně (LV5-FU2, 210 pacientů) nebo s kombinací oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, 210 pacientů).
- U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III (Rothenberg, ML et al., 2003) randomizovala 821 pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-FU/FA do kombinací 5-FU/FA samostatně (LV5-FU2, 275 pacientů), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, 271 pacientů).
- Nekontrolovaná studie fáze II (André, T et al., 1999) zahrnovala pacienty refrakterní k 5-FU/FA samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou s 5-FU/FA (FOLFOX4, 57 pacientů).
Uvedené dvě randomizované klinické studie, (de Gramont, A et al. v léčbě první linie a Rothenberg ML et al. u předléčených pacientů), demonstrovaly významně vyšší míru léčebné odpovědi a prodloužení přežívání bez progrese (PFS)/ čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA.
Ve studii Rothenberg provedené u předléčených refrakterních pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi oxaliplatinou a 5-FU/FA.
Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5-FU2
Odpověď na léčbu, % (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání
analýzou ITT
LV5-FU2
FOLFOX4
Monoterapie oxaliplatinou
První linie
(de Gramont, A et al., 2000)
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 8 týdnů
22
(16-27)
49
(42-46)
NA
p = 0,0001
Předléčení pacienti
(Rothenberg, ML et al., 2003)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 6 týdnů
0,7
(0,0-2,7)
11,1
(7,6-15,5)
1,1
(0,2-3,2)
p < 0,0001
Předléčení pacienti
(André, T et al., 1999)
(refrakterní
k 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 12 týdnů
NA*
23
(13-36)
NA*
*NA = neaplikovatelné
Medián období bez progrese (PFS)/Medián času do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5-FU2
Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT
LV5-FU2
FOLFOX4
Monoterapie oxaliplatinou
První linie
(de Gramont, A et al., 2000) (PFS)
6,0
(5,5-6,5)
8,2
(7,2-8,8)
NA
Log-rank p = 0,0003
Předléčení pacienti
(Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
2,6
(1,8-2,9)
5,3
(4,7-6,1)
2,1
(1,6-2,7)
Log-rank p < 0,0001
Předléčení pacienti
(André, T et al., 1999)
(refrakterní
k 5-FU/FA)
NA*
5,1
(3,1-5,7)
NA*
*NA = neaplikovatelné
Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5-FU2
Medián OS, měsíce (95% CI) ITT analýza
LV5-FU2
FOLFOX4
Monoterapie oxaliplatinou
První linie
(de Gramont, A et al., 2000)
14,7
(13-18,2)
16,2
(14,7-18,2)
NA*
Log-rank p = 0,12
Předléčení pacienti
(Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
8,8
(7,3-9,3)
9,9
(9,1-10,5)
8,1
(7,2-8,7)
Log-rank p = 0,09
Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní
k 5-FU/FA)
NA*
10,8
(9,3-12,8)
NA*
*NA = neaplikovatelné
U předléčených pacientů (Rothenberg, ML et al., 2003), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou a 5-FU/FA, ve srovnání s pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033).
U dosud neléčených pacientů (de Gramont, A et al., 2000) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení jakýchkoli aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolní skupině v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení ve skupině s oxaliplatinou.
Komparativní studie fáze III MOSAIC randomizovala 2246 pacientů (899 stadium II/Duke B2 a 1347 stadium III/ Duke C) při adjuvantní léčbě po kompletní resekci primárního karcinomu tlustého střeva, kteří užívali buď 5-FU/FA samostatně (LV5-FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) anebo kombinaci oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).
Studie MOSAIC: 3-leté přežívání bez projevu choroby (ITT analýza)* u celkové populace
Léčebná skupina
LV5-FU2
FOLFOX4
Procento 3letého přežití bez projevu choroby (95% CI)
73,3
(70,6-75,6)
78,7
(76,2-81,1)
Poměr rizik (95% CI)
0,76
(0,64-0,89)
Stratifikovaný log-rank test
P = 0,0008
*medián následného sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni po dobu minimálně 3 let)
Studie prokázala celkovou významnou výhodu u 3-letého přežití bez projevu choroby u kombinované léčby oxaliplatinou + 5-FU/FA (FOLFOX4) oproti léčbě samotným 5-FU/FA (LV5-FU2).
Studie MOSAIC: 3-leté přežití bez projevů choroby (analýza ITT)* podle stadia choroby
Stadium onemocnění
Stadium II
(Duke B2)
Stadium III
(Duke C)
Léčebná skupina
LV5-FU2
FOLFOX4
LV5-FU2
FOLFOX4
Procento 3letého přežití bez progrese (95% CI)
84,3
(80,9-87,7)
87,4
(84,3-90,5)
65,8
(62,1-69,5)
72,8
(69,4-76,2)
Poměr rizik (95% CI)
0,79
(0,57-1,09)
0,75
(0,62-0,90)
Stratifikovaný log-rank test
P = 0,151
P = 0,002
*medián následného sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni po dobu minimálně 3 let)
Přežití (OS) analýza ITT:
V době provádění analýzy tříletého přežití bez projevu choroby, což byl primární ukazatel hodnocení studie MOSAIC, bylo 85,1% pacientů ze skupiny FOLFOX4 stále naživu ve srovnání s 83,8% pacientů ze skupiny LV5-FU2. To znamená celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch skupiny FOLFOX4, ale bez statistické významnosti (hazard ratio = 0,90). V subpopulaci Stadium II (Duke B2) činily tyto hodnoty 92,2% (FOLFOX4) oproti 92,4% (LV5-FU2), (hazard ratio = 1,01) a v subpopulaci Stadium III (Duke C) 80,4% (FOLFOX4) oproti 78,1% (LV5-FU2), (hazard ratio = 0,87).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)