| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: cytostatika / taxany
ATC kód: L01CD01
Paklitaxel je antimikrotubulární látka, která účinkuje jako promotor sestavení mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že zabraňuje jejich depolymerizaci. Tato stabilita způsobuje inhibici normální dynamické reorganizace sítě mikrotubulů, která je důležitá pro interfázi životaschopných buněk a pro mitotické buněčné funkce. Navíc paklitaxel indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů nebo jejich svazků v průběhu buněčného cyklu a vznik mnohačetných vřetének mikrotubulů v průběhu mitózy.
Při chemoterapii první linie pro ovariální karcinom byla bezpečnost a účinnost paklitaxelu vyhodnocována ve dvou velkých randomizovaných klinických studiích s kontrolou (porovnání s cyklofosfamidem v dávce 750 mg/m2 a cisplatinou v dávce 75 mg/m2). V rámci klinické zkoušky Intergroup (B-MS CA139-209) bylo více než 650 pacientkám s primárním ovariálním karcinomem stádia IIb-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných kúr paklitaxelu (175 mg/m2 po dobu 3 hodin), následovaného cisplatinou (75 mg/m2) nebo kontrolní látka. Druhá velká klinická zkouška (GOG-111/B-MS CA139-022) hodnotila maximálně 6 kúr s podáváním paklitaxelu (135 mg/m2 po dobu 24 hodin) následovaného cisplatinou (75 mg/m2) nebo kontroly u 400 pacientek s primárním ovariálním karcinomem stádia III/IV, s reziduálním tumorem >1 cm zjištěným pomocí diagnostické laparotomie nebo se vzdálenými metastázami. I když obě schémata dávkování paklitaxelu nebyla přímo vzájemně porovnávána, v obou těchto klinických zkouškách pacientky léčené paklitaxelem v kombinaci s cisplatinou vykazovaly oproti standardní terapii signifikantně vyšší četnost odpovědi na léčbu, delší interval před progresí a delší přežívání. U pacientek s pokročilým stádiem ovariálního karcinomu, léčených tříhodinovou infuzí paklitaxelu a cisplatinou, byla pozorována zvýšená neurotoxicita a výskyt artralgií a myalgií, avšak menší myelosuprese oproti pacientkám, kterým byla podávána kombinace cyklofosfamid/cisplatina.
Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo 3121 pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem v uzlinách léčeno paklitaxelem podávaným adjuvantně nebo ponecháno bez chemoterapie po čtyřech kúrách doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián sledování byl 69 měsíců. Celkově paklitaxel signifikantně snižoval o 18 % riziko recidivy onemocnění u pacientek, jimž byla podávána samotná kombinace AC (p=0,0014) a způsoboval signifikantní snížení rizika úmrtí o 19 % (p= 0,0044) oproti pacientkám, jimž byla podávána samotná kombinace AC. Retrospektivní analýzy ukázaly prospěšnost podávání paklitaxelu u všech skupin pacientek. U pacientek s nádory negativními na hormonální receptory a neznámým typem nádorů bylo snížení rizika recidivy onemocnění 28 % (95% interval spolehlivosti: 0,59-0,86). U podskupiny pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory bylo snížení rizika recidivy onemocnění 9 % (95 interval spolehlivosti: 0,78-1,07). Studie však nebyla sestavena tak, aby zjistila účinek prodloužené terapie kombinací AC při více než 4 cyklech. Pouze na základě této studie nelze vyloučit, že pozorované jevy mohly být částečně způsobeny rozdílem v trvání chemoterapie mezi těmito dvěma skupinami (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto je třeba pohlížet na adjuvantní léčbu paklitaxelem jako na alternativu prodloužené terapie kombinací AC.
Ve druhé podobně rozvržené velké klinické studii s adjuvantní léčbou karcinomu prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo randomizováno 3060 pacientek tak, aby jim byly, případně nebyly podány čtyři kúry paklitaxelu v dávce vyšší než 225 mg/m2 po čtyřech kúrách AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Při sledování s mediánem 64 měsíců bylo u pacientek, kterým byl podáván paklitaxel, pozorováno signifikantní snížení rizika recidivy onemocnění o 17 % oproti pacientkám, kterým byla podávána samotná kombinace AC (p=0,006). Léčba přípravkem paklitaxel byla spojena se snížením rizika úmrtí o 7 % (95% interval spolehlivosti: 0,78-1,12). Všechny analýzy podskupin vyzněly ve prospěch podávání paklitaxelu. V této studii bylo u pacientek s nádory pozitivními na hormonální receptory pozorováno snížení rizika onemocnění o 23 % (95% interval spolehlivosti: 0,6-0,92); u pacientek z podskupiny s nádory negativními na hormonální receptory bylo snížení rizika recidivy onemocnění 10 % (95% interval spolehlivosti: 0,7-1,11).
Při léčbě karcinomu prsu s metastázami v první linii byla vyhodnocována účinnost a bezpečnost přípravku paklitaxel ve dvou pivotních randomizovaných kontrolovaných otevřeně značených studiích fáze III. V první studii (BMS CA139-278) byla kombinace bolusově podaného doxorubicinu (50 mg/m2) po 24 hodinách následována podáním paklitaxelu (220 mg/m2 ve formě tříhodinové infuze) (AT) a porovnávána se standardním režimem FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž oba režimy byly podávány každé tři týdny v osmi kúrách. Do randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, kterým dříve nebyla podávána žádná adjuvantní chemoterapie nebo pouze chemoterapie nezahrnující antracykliny. Výsledky prokázaly signifikantní rozdíl mezi dobou do progrese u pacientek, kterým byla podávána kombinace AT, v porovnání s pacientkami, kterým byla podávána kombinace FAC (8,2 oproti 6,2 měsícům; p=0,029). Medián přežití byl ve prospěch kombinace paklitaxel/doxorubicin oproti FAC (23,0 oproti 18,3 měsícům; p=0,004). Ve skupinách s podáváním AT a FAC byla ve 44 % a ve 48% podávána následná chemoterapie, která zahrnovala taxany v 7 % a v 50%. Celková četnost odpovědi byla rovněž signifikantně vyšší ve skupině s podáváním AT oproti skupině s podáváním FAC (68 % oproti 55 %). Úplné odpovědi byly u pacientek ze skupiny s podáváním paklitaxelu/doxorubicinu pozorovány v 19 % oproti 8 % ve skupině s podáváním FAC. Všechny výsledky týkající se účinnosti později potvrdila zaslepená nezávislá kontrolní studie.
Ve druhé pivotní studii byla bezpečnost a účinnost kombinace paklitaxel a trastuzumab vyhodnocena plánovanou analýzou podskupin (metastazující karcinom prsu u pacientek, jimž byla dříve podávána adjuvantní léčba antracykliny) studie HO648g. Účinnost podávání přípravku trastuzumab v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, kterým nebyly dříve jako adjuvantní terapie podávány anthracykliny, nebyla prokázána. Kombinace přípravků trastuzumab (zahajovací dávka 4 mg/kg, pak 2 mg/kg týdně) a paklitaxel (175 mg/m2) ve tříhodinové infuzi, podávaná každé tři týdny, byla porovnávána s monoterapií paklitaxelem (175 mg/m2) ve tříhodinové infuzi, podávanou každé 3 týdny, u skupiny 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s overexpresí receptoru HER2 (imunohistochemicky stanoveného stupně 2+ nebo 3+), které byly dříve léčeny antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny nejméně v šesti kúrách, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně, pokud nemoc neprogredovala. Tato studie prokázala významnou výhodnost kombinace paklitaxel/trastuzumab oproti monoterapii paklitaxelem z hlediska časového intervalu do progrese onemocnění (6,9 oproti 3,0 měsícům), četnosti odpovědí (41 % oproti 17 %) a trvání odpovědi (10,5 oproti 4,5 měsícům). Nejvýznamnějším projevem toxicity, pozorovaným při podávání kombinace paklitaxel/trastuzumab, byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).
Při léčbě pokročilých forem karcinomu plic (jiného typu než malobuněčný karcinom plic- NSCLC) bylo ve dvou studiích třetí fáze hodnoceno podávání paklitaxelu v dávce 175 mg/m2, následovaného cisplatinou v dávce 80 mg/m2 (367 pacientů s terapií zahrnující paklitaxel). Obě studie byly randomizované. V jedné z nich byl paklitaxel porovnáván s léčbou cisplatinou v dávce 100 mg/m2, ve druhé byl paklitaxel porovnáván s léčbou teniposidem v dávce 100 mg/m2, následovaným cisplatinou v dávce 80 mg/m2 (porovnání bylo provedeno pro 367 pacientů). Výsledky obou studií byly podobné. Pokud jde o primární konečnou mortalitu, nebyl mezi terapií zahrnující paklitaxel a terapií porovnávaným produktem shledán žádný rozdíl (medián přežívání byl 8,1 a 9,5 měsíce pro terapii zahrnující paklitaxel a 8,6 a 9,9 měsíce pro terapii porovnávaným produktem). Pokud jde o přežití bez známek progrese, nebyl shledán žádný signifikatní rozdíl mezi oběma terapiemi. Byly zjištěny signifikantně lepší výsledky, pokud jde o četnost klinické odpovědi. Z údajů týkajících se kvality života vyplývá, že terapie zahrnující paklitaxel měla příznivější vlastnosti, pokud jde přítomnost nechutenství, a rovněž z těchto údajů vyplynuly jasné známky nevýhodnosti režimů zahrnujících paklitaxel, pokud jde o periferní neuropatii (p<0,008).
Pokud jde o léčbu pacientů s Kaposiho sarkomem (KS), souvisejícím s AIDS, účinnost a bezpečnost paklitaxelu byly zjišťovány v rámci nekomparativní studie, zahrnující pacienty s rozvinutým Kaposiho sarkomem, léčené dříve systémovou chemoterapií. Primárním výsledkem byla nejlepší odpověď tumoru. Ze 107 pacientů bylo u 63 shledáno, že jsou rezistentní na lipozomální antracykliny. Tato podskupina je považována za jádro cílové populace. Celkové procento úspěchu (úplná/částečná odpověď) po 15 cyklech léčby u pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny byla 57 % (CI 44-70 %). Přes 50 % odpovědí bylo zřejmých po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny bylo zjištěno porovnatelné procento odpovědí u pacientů, kterým nikdy nebyly podávány inhibitory proteáz (55,6 %) a pacientů, kteří užívali nějaký inhibitor proteáz nejméně 2 měsíce před léčbou přípravkem paklitaxel (60,9 %). Medián intervalu před progresí u cílové populace byl 468 dní (95 % CI 257-NE). Medián přežití nebylo možné vypočítat, dolní 95 % hranice u cílové populace však byla 617 dní.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)