| salt:hasText
| - Pokud není uvedeno jinak, následující diskuse se vztahuje k celkové bezpečnostní databázi 812 pacientů se solidními tumory, kteří byli léčeni v průběhu klinických studií paklitaxelem v monoterapii. Protože populace pacientů s Kaposiho sarkomem je velmi specifická, je na konec tohoto oddílu zařazena speciální kapitola vycházející z klinické studie zahrnující 107 pacientů.
Pokud není uvedeno jinak, četnost a závažnost nežádoucích účinků je obecně podobná u pacientů, kterým je podáván paklitaxel při léčbě ovariálního karcinomu, karcinomu prsu nebo NSCLC (nemalobuněčného karcinomu plic). Žádný z pozorovaných typů toxicity nebyl zřetelně ovlivněn věkem.
Nejčastějším signifikantním nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně . U 28 % pacientů se vyskytla těžká neutropenie (<500 buněk/mm3), nebyla však spojena s horečnatými epizodami. Pouze 1 % pacientů mělo těžkou neutropenii po dobu 7 dnů nebo déle. Trombocytopenie byla uváděna u 11 % pacientů. 3 % pacientů mělo za dobu studie nadir (nejnižší dosaženou hodnotu) počtu trombocytů <50 000/mm3. Anémie byla pozorována u 64 % pacientů, těžká anémie (Hb<5 mmol/l) však pouze u 6 % pacientů. Výskyt a závažnost anémie měly vztah k výchozí hodnotě hemoglobinu.
Neurotoxicita , zejména periferní neuropatie , se jevila jako častější a závažnější při podávání 175 mg/m2 ve formě tříhodinové infuze (neurotoxicita v 85 % případů, v 15 % těžká) než při dávce 135 mg/m2 ve formě 24hodinové infuze (periferní neuropatie v 25 % případů, ve 3 % těžká), jestliže byl paklitaxel kombinován s cisplatinou. U pacientů s diagnózou NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic) a pacientek s ovariálním karcinomem léčených tříhodinovou infúzí paklitaxelu, následovanou podáním cisplatiny, bylo pozorováno evidentní zvýšení výskytu těžké neurotoxicity. Periferní neuropatie může vzniknout po první kúře a může se při další expozici paklitaxelu zhoršovat. V malém počtu případů byla periferní neuropatie důvodem k vysazení paklitaxelu. Senzorické symptomy se zpravidla za několik měsíců po vysazení paklitaxelu zlepšily nebo upravily. Preexistující neuropatie, vzniklá v důsledku předchozí léčby, není kontraindikací pro léčbu paklitaxelem.
Artralgie nebo myalgie postihla 60 % pacientů a u 13 % pacientů byla těžkého charakteru.
U dvou pacientů (< 1%) se vyskytla závažná reakce přecitlivělosti s možností fatálního zakončení (definovaná jako hypotenze vyžadující terapii, angioedém, dechová nedostatečnost vyžadující bronchodilatační terapii nebo generalizovaná kopřivka). U 34 % pacientů (17 % všech léčebných kúr) se vyskytly mírné reakce přecitlivělosti. Tyto mírné reakce, převážně zrudnutí a kožní vyrážky, nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem.
Reakce v místě vpichu v průběhu intravenózního podání mohou vést k lokalizovanému edému, bolesti, erytému a induraci. Případná extravazace může způsobit celulitidu. Byly zaznamenány případy olupování kůže, které někdy souvisely s extravazací. Rovněž může dojít k vyblednutí kůže. Vzácně byla pozorována recidiva kožních reakcí v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tzv. „recall“. V současné době není známa specifická terapie pro reakce na extravazaci.
V některých případech může reakce v místě vpichu nastat buď během infúze nebo se může zpozdit o týden až deset dní.
Níže uvedená tabulka obsahuje výčet nežádoucích účinků (bez ohledu na jejich závažnost) souvisejících s podáváním paklitaxelu v monoterapii ve formě tříhodinové infuze u metastatických onemocnění (286 pacientů léčených v rámci klinických studií s paklitaxelem a 812 pacientů léčených v rámci jiných klinických studií) a na základě zjištění v průzkumech po uvedení na trh (viz*).
Četnost nežádoucích účinků vyjmenovaná níže je definována pomocí následujících konvencí:
velmi časté ((1/10); časté ((1/100, <1/10), méně časté ((1/1 000, <1/100); vzácné ((1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle sestupné závažnosti v každé frekvenční skupině.
Infekce a infestace:
Velmi časté: infekce (hlavně močových cest a horních dýchacích cest, zahrnující infekci herpes simplex, kandidózu dutiny ústní, faryngitidu, rinitidu ) s hlášenými fatálními případy
Časté: příznaky chřipky
Méně časté: závažné infekce, septický šok
Vzácné*: sepse, pneumonie, peritonitida.
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté: myelosuprese, závažná neutropenie, anémie, trombocytopenie, závažná leukopenie, krvácení
Časté: neutropenická horečka
Méně časté: těžká anémie
Vzácné * : febrilní neutropenie
Velmi vzácné *: akutní myeloidní leukemie, myelodysplastický syndrom
Poruchy imunitního systému:
Velmi časté: mírné hypersenzitivní reakce (převážně zrudnutí a kožní vyrážka)
Méně časté: (opožděná) hypersenzitivní reakce, signifikantní hypersenzitivní reakce, které vyžadují léčbu (například hypotenze, angioneurotický edém, dechová nedostatečnost, generalizovaná kopřivka, zimnice, bolesti zad a hrudníku, tachykardie, bolesti břicha, bolesti končetin, pocení a hypertenze)
Vzácné *: anafylaktické reakce
Velmi vzácné *: anafylaktický šok (včetně fatální hypersenzitivní reakce)
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté * : anorexie
Méně časté: , zvýšení tělesné hmotnosti, ztráta tělesné hmotnosti
Není známo *: syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy:
Velmi vzácné *: stav zmatenosti
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: neuropatie (zejména: periferní neuropatie), parestezie, somnolence
Časté: deprese, závažná neuropatie (zejména: periferní neuropatie), , nervozita, nespavost, abnormální myšlení, hypokineze, abnormální chůze, hypestezie, změna chuti,
Vzácné *: motorická neuropatie (s výslednou mírnou distální slabostí)
Velmi vzácné *: neuropatie vegetativního nervstva (jejímž důsledkem je paralytický ileus a ortostatická hypotenze), grand mal, záchvaty, křeče, akutní encefalopatie, závrať, ataxie, bolest hlavy
Poruchy oka:
Méně časté: suché oči, amblyopie, porucha zorného pole vidění.
Velmi vzácné *: poruchy zrakového nervu anebo poruchy vidění (scintilační skotom), a to zejména u pacientů, kterým byly podávány dávky vyšší než doporučené
Neznámá četnost*: makulární edém, fotopsie, sklivcové plovoucí zákalky
Poruchy ucha a labyrintu:
Velmi vzácné *: ototoxicita, senzorická nedoslýchavost, tinnitus, vertigo
Srdeční poruchy:
Časté: bradykardie, tachykardie, palpitace, synkopa
Méně časté: městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, AV blokáda a synkopa, kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií,
Vzácné : srdeční selhání
Velmi vzácné *: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie
Cévní poruchy:
Velmi časté: hypotenze
Časté: vasodilatace (zčervenání)
Méně časté: trombóza, hypertenze, , tromboflebitida
Velmi vzácné *: šok
Není známo : flebitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: , epistaxe
Vzácné *: respirační selhání
plicní embolie, plicní fibróza, intersticiální pneumonie, dyspnoe, pleurální výpotek
Velmi vzácné *: kašel, plicní hypertenze
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: , průjem zvracení, nauzea , slizniční zánět, , stomatitida, bolest břicha
Časté: suchost v dutině ústní, vředy v dutině ústní, meléna, dyspepsie
Vzácné *: střevní neprůchodnost, střevní perforace, ischemická kolitida, akutní pankreatitida
Velmi vzácné *: mezenterická trombóza, pseudomembranózní kolitida, nekrotizující enterokolitida, , ezofagitida, , zácpa,
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi vzácné *: jaterní nekróza, hepatální encefalopatie (s hlášenými případy úmrtí u obou)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: alopecie
Časté: přechodné a mírné změny nehtů a kůže, suchá kůže, , akné,.
Méně časté: změna v pigmentaci nehtů nebo barevné změny nehtových lůžek.
Vzácné *: svědění, vyrážka, erytém
Velmi vzácné *: Stevens-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (pacienti by během terapie měli nosit na rukou a nohou chrániče proti slunci), folikulitida
Není známo : sklerodermie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté: artralgie, myalgie
Časté: bolest v kostech, křeče v nohách, myastenie, bolest zad.
Není známo : systémový lupus erythematodes
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: dysurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie, bolest, otoky včetně periferních částí těla a obličeje
Časté: mírné reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolesti, erytému, indurace, citlivosti na dotek, změna barvy kůže nebo otok, , důsledkem příležitostné extravazace může být celulitida a kožní fibrózy a kožní nekrózy),
, bolest na hrudi, zimnice,
Vzácné *: pyrexie, dehydratace, astenie, edém, malátnost
Vyšetření:
Časté : závažné zvýšení hladiny transamináz (AST, SGOT), závažné zvýšení hladiny alkalické fosfatázy
Méně časté: závažné zvýšení hladiny bilirubinu
Vzácné *: vzestup hladiny sérového kreatininu
U pacientek s karcinomem prsu, kterým byl podáván paklitaxel ve schématu adjuvantní léčby po podání kombinace AC, byla pozorována větší neurosenzorická toxicita, reakce přecitlivělosti, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem než u pacientek, kterým byla podávána samotná kombinace AC. Četnost těchto nežádoucích účinků však byla shodná s jejich četností při podávání paklitaxelu v monoterapii, o níž se hovoří výše.
Kombinovaná léčba
Následující diskuse odkazuje na dvě hlavní klinické studie chemoterapie první linie u ovariálního karcinomu (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), dvě klinické studie fáze III chemoterapie první linie u metastatického karcinomu prsu: (jedna studovala kombinaci s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek), druhá studovala kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupin paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientek) a dva pokusy ve fázi III s léčbou pokročilých stádií NSCLC (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientek) (viz bod 5.1).
Při podávání paklitaxelu ve formě tříhodinové infuze jako chemoterapie první linie pro ovariální karcinom byly neurotoxicita, artralgie či myalgie a hypersenzitivita popisovány jako častější a silněji vyjádřené u pacientek, kterým byl podáván nejprve paklitaxel a pak cisplatina než u pacientek, kterým byl podáván cyklofosfamid a pak cisplatina. Myelosuprese se zdála být méně častá a méně závažná u pacientek, kterým byl podáván paklitaxel ve formě tříhodinové infuze, následované podáním cisplatiny, v porovnání s podáváním cyklofosfamidu, následovaného podáním cisplatiny.
Při chemoterapii první linie metastazujícího karcinomu prsu byly častěji hlášeny neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečka a průjem a byly závažnější, jestliže byl podáván paklitaxel (220 mg/m2) ve formě 3 hodiny trvající infuze následující za 24 hodin po podání doxorubicinu (50 mg/m2), v porovnání se standardní terapií FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nevolnost a zvracení se zdály méně časté a závažné při režimu s podáváním přípravků paklitaxel (220 mg/m2/ doxorubicin (50 mg/m2) oproti standardnímu režimu FAC. Použití kortikosteroidů mohlo přispět k nižší četnosti a závažnosti nevolnosti a zvracení při kombinaci paklitaxel/doxorubicin.
Jestliže byl paklitaxel podáván ve formě tříhodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem při terapii první linie u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, následující události (bez ohledu na jejich vztah k paklitaxelu nebo trastuzumabu) byly popisovány častěji než při monoterapii paklitaxelem: srdeční selhání (8 % oproti 1 %), infekce (46 % oproti 27 %), zimnice (42 % oproti 4 %), horečka (47 % oproti 23 %), kašel (42 % oproti 22 %), vyrážka (39 % oproti 18 %), artralgie (37 % oproti 21 %), tachykardie (12 % oproti 4 %), průjem (45 % oproti 30 %), hypertenze (11 % oproti 3 %), epistaxe (18 % oproti 4 %), akné (11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 % oproti 3 %), náhodná poranění (13 % oproti 3 %), nespavost (25 % oproti 13 %), rinitida (22 % oproti 5 %), sinusitida (21 % oproti 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % oproti 1 %). Některé rozdíly v četnosti lze připsat zvýšenému počtu a delšímu trvání jednotlivých ošetření při podání kombinace paklitaxel/ trastuzumab oproti monoterapii paklitaxelem. Uvádí se, že četnost výskytu závažných událostí pro kombinaci paklitaxel/ trastuzumab a pro monoterapii přípravkem paklitaxel byla podobná.
Jestliže byl doxorubicin podáván v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu, byly abnormality srdeční kontrakce (( 20% snížení ejekční frakce levé komory) pozorovány u 15 % pacientů oproti 10% při standardním režimu FAC. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u <1% jak u režimu s podáváním paklitaxelu/doxorubicinu, tak u standardních režimů s podáváním FAC.
Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů dříve léčených antracykliny mělo za následek zvýšení četnosti a závažnosti srdeční dysfunkce oproti pacientům, kteří byli léčení paklitaxelem v monoterapii (I/II stupeň klasifikace NYHA u 10 % oproti 0 %, III/IV stupeň klasifikace NYHA u 2 % oproti 1 %) a vzácně bylo sdruženo se smrtí (viz Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab). Kromě těchto vzácných případů pacienti odpovídali na vhodnou léčbu.
V osmi publikovaných klinických studiích (8 klinických studií fáze III) zahrnující 4735 pacientů s pokročilým ovariálním karcinomem a ve dvanácti publikovaných klinických studiích (1 velká klinická studie fáze II a 11 klinických studií fáze III) zahrnující 4315 pacientů s NSCLC léčených paklitaxelem a schématem obsahujícím platinu, byly pozorovány podobné nežádoucí účinky jako při léčbě pacientů paklitaxelem v monoterapii. Velmi vzácně byl zaznamenán výskyt ileu, účinek na clearence kreatininu, změna v elektrolytech (např. hyponatremie, hypomagnesemie), hyperkalcemie, kašel a pneumonie.
U pacientů se současně prováděnou radioterapií byl zaznamenán výskyt pneumonitidy .
Kaposiho sarkom související s AIDS
Kromě nežádoucích účinků na játra a hematologických nežádoucích účinků (viz níže) byla četnost a závažnost nežádoucích účinků u pacientů s Kaposiho sarkomem obecně podobná jako u pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii pro jiné solidní tumory. Toto bylo zjištěno na základě klinické studie zahrnující 107 pacientů, kteří byli léčeni paklitaxelem, podávaným v 3 hodinové infuzi jako chemoterapie druhé linie v dávce 100 mg/m2,
Poruchy krve a lymfatického systému: hlavním druhem toxicity, která omezovala dávku, byl útlum kostní dřeně. Neutropenie je nejdůležitějším druhem hematologické toxicity. Během první léčebné kúry se u 20 % pacientů objevila těžká neutropenie (<500 buněk/mm3). Během celého období léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna po dobu delší než 7 dnů u 41 % pacientů a po dobu 30-35 dnů u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů došlo do 35 dnů k jejímu vymizení. Incidence neutropenie 4. stupně, trvající ( 7 dní byla 22 %.
Horečka související s neutropenií při podávání paklitaxelu byla pozorována u 14 % pacientů a v 1,3 % léčebných cyklů. V průběhu podávání paklitaxelu došlo ke 3 septickým epizodám (2,8 %), které souvisely s podáváním této léčivé látky a měly smrtelné zakončení.
Trombocytopenie byla pozorována u 50 % pacientů a v 9 % případů byla těžká (<50 000 buněk/mm3). Pouze u 14 % pacientů byl pozorován pokles počtu trombocytů na <75 000 buněk/mm3 nejméně jednou za dobu léčby. U <3 % pacientů byly pozorovány krvácivé epizody související s podáváním paklitaxelu, krvácivé epizody však byly lokalizovány.
Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a u 10 % pacientů byla těžká (Hb < 8 g/dl). U 21 % pacientů byly potřebné transfúze červených krvinek.
Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (>50 % u inhibitorů proteáz) s normální základní funkcí jater došlo u 28 %, 43 % a 44 % ke zvýšení bilirubinu, alkalické fosfatázy a AST (SGOT) v uvedeném pořadí. U každého z uvedených parametrů byl nárůst závažný v 1 % případů.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)