salt:hasText
| - Neurotoxicita
Ve studiích zaměřených na stanovení dávek bylo u pacientů s akutní leukemií podávání vysokých dávek intravenózního fludarabin-fosfátu spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Symptomy se objevily po 21 až 60 dnech po poslední dávce. K tomuto silnému toxickému účinku na centrální nervový systém došlo u 36 % nemocných léčených intravenózně s dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m2/den po dobu 5 - 7 dnů), než jsou dávky doporučené pro léčbu chronické lymfatické leukémie (CLL). U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost). Pacienti musí být pečlivě pozorováni z hlediska možných známek neurologických nežádoucích účinků.
Vliv dlouhodobého podávání fludarabin-fosfátu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky, v několika studiích dokonce relativně dlouhou dobu (až 26 léčebných cyklů).
Po uvedení na trh byl hlášen výskyt neurotoxicity dříve nebo později než v klinických studiích.
Špatný zdravotní stav
Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat fludarabin-fosfát s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zejména pacientů se závažným postižením funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů s poruchou imunity nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.
Jaterní poškození
U pacientů s jaterním poškozením by měl být fludarabin-fosfát používán s opatrností, jelikož může toxicky působit na játra. Fludarabin-fosfát by měl být používán pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Tito pacienti by měli být pečlivé sledováni pro nadměrnou toxicitu a dávkování by mělo být adekvátně upraveno nebo přípravek vysazen. Viz také bod 4.2.
Poškození ledvin
Celková tělesná clearance hlavního plasmatického metabolitu 2-F-ara-A vykazuje korelaci s clearance kreatininu, což ukazuje na důležitost renální exkrece při eliminaci sloučeniny. Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin vykazovali zvýšenou celkovou tělesnou expozici (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min).
Fludarabin-fosfát se pacientům s nedostatečností ledvin musí podávat opatrně. U pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) je nutno dávku snížit až o 50 % a pacienta je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2). Léčba fosfátem fludarabinu je kontraindikována, pokud je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).
Myelosuprese
U pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. V nitrožilní studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba do výskytu nejnižšího počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3 - 25 dnů) a trombocytů 16 dní (rozmezí 2 - 32 dní). Většina pacientů však měla hematologickou poruchu přítomnu již na začátku, buď v důsledku choroby nebo předchozí myelosupresivní léčby. Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reverzibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.
Fludarabin-fosfát je silná protinádorová látka s potenciálně významnými nežádoucími toxickými účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě pozorováni z hlediska hematologické i nehematologické toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byl včas zachycen rozvoj anémie, neutropenie a trombocytopenie.
U dospělých pacientů bylo hlášeno několik případů trilineární hypoplázie kostní dřeně nebo aplázie vyvolávající pancytopenii, někdy vedoucí k úmrtí. Délka trvání klinicky signifikantní cytopenie v popsaných případech se pohybovala od 2 měsíců do přibližně 1 roku. Tyto epizody se vyskytly u již léčených i dříve neléčených pacientů.
Stejně jako u jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk.
Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí
Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabin-fosfátem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. K minimalizaci rizika s transfuzí související reakcí štěpu proti hostiteli, je proto nutné, aby pacienti, u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabin-fosfátem a kteří potřebují krevní transfuzi, dostali pouze ozářenou krev.
Karcinom kůže
U některých pacientů bylo během nebo po léčbě fludarabin-fosfátem hlášeno zhoršení nebo recidiva již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.
Syndrom rozpadu nádoru
U nemocných s CLL s velkými nádorovými masami byl popsán syndrom s příznaky rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome).Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabin-fosfátem může nastat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutno podniknout preventivní opatření.
Autoimunitní poruchy
Během léčby nebo po léčbě fludarabin-fosfátem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunní projevy (např. autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenie, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansův syndrom), a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabin-fosfátem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti, kteří jsou léčeni fludarabin-fosfátem, by měli být pečlivě monitorováni z hlediska projevů hemolýzy.
Pacienti léčení fludarabin-fosfátem musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů autoimunní hemolytické anémie (pokles hemoglobinu spojený s hemolýzou a pozitivním Coombsovým testem). Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se léčbu fludarabin-fosfátem přerušit. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortikoidní léčba.
Starší pacienti
Jelikož ohledně používání fludarabin-fosfátu u starších osob (> 75 let) jsou k dispozici omezené údaje, je nutná při podávání fosfátu fludarabinu těmto pacientům opatrnost.
U pacientů ve věku 65 let a starších je nutno před zahájením léčby změřit clearance kreatininu, viz Poškození ledvin a bod 4.2
Děti a dospívající
Nejsou dostupné údaje o použití fludarabin-fosfátu u dětí. Proto se léčba fludarabin-fosfátem u dětí nedoporučuje.
Těhotenství
Fludarabin-fosfát se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná). Přípravek má potenciál způsobit poškození plodu (viz bod 4.6 a 5.3). Předepisující lékař smí použít fludarabin pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod.
Během léčby fludarabin-fosfátem nesmí ženy otěhotnět.
Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.
Antikoncepce
Ženy v plodném věku či plodní muži musí používat účinnou antikoncepční metodu během léčby a ještě nejméně 6 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6).
Vakcinace
Během léčby a po léčbě fludarabin-fosfátem je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou.
Možnost následné léčby po iniciální léčbě fludarabinem
Přechod z úvodní léčby fludarabin-fosfátem na chlorambucil, u pacientů neodpovídajících na fludarabin-fosfát, se nedoporučuje, protože u většiny pacientů rezistentních na fludarabin-fosfát byla prokázána i rezistence na chlorambucil.
(cs)
|