| salt:hasText
| - Studie akutní a subchronické perorální toxicity
Hodnoty akutní perorální LD50 pro suspenzi klarithromycinu podávanou třídenním myším, byly 1290 mg/kg u samců a 1230 mg/kg u samic. Hodnoty LD50 u třídenních potkanů byly u samců 1330 mg/kg a u samic 1270 mg/kg. Pro srovnání, LD50 perorálně podaného klarithromycinu je asi 2700 mg/kg u dospělých myší a asi 3000 mg/kg u dospělých potkanů. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky u ostatních antibiotik penicilinové skupiny, cefalosporinové skupiny a makrolidové skupiny, kdy LD50 je obecně nižší u mláďat než u dospělých zvířat.
U myší i potkanů byla několik dní po podání léku snížena tělesná váha nebo potlačen její růst a bylo potlačeno savé chování a spontánní pohyby. Pitva uhynulých zvířat prokázala tmavě červené plíce u myší a asi u 25 % potkanů. U potkanů léčených klarithromycinem suspenze v dávce 2197 mg/kg nebo vyšší byla rovněž pozorovaná červenohnědá látka ve střevech, pravděpodobně po krvácení. Úhyn těchto zvířat byl zřejmě způsoben zeslábnutím na podkladě potlačeného savého chování nebo krvácení do střev.
Potkanům před odstavením (věk 5 dní) byl podán klarithromycin suspenze po dobu 2 týdnů v dávkách 0, 15, 55 a 200 mg/kg/den. U zvířat ze skupiny s dávkou 200 mg/kg/den bylo zjištěno snížené přibývání na váze, snížení průměrné hodnoty hemoglobinu a hematokritu a zvýšená průměrná hmotnost ledvin v porovnání se zvířaty v kontrolní skupině. V souvislosti s léčbou byla u zvířat v této léčebné skupině rovněž zjištěna minimální až mírná multifokální vakuolární degenerace epitelu intrahepatálních žlučovodů a zvýšený výskyt nefritických lézí. Dávka s „netoxickým účinkem“ v této studii byla 55 mg/kg/den.
Studie perorální toxicity byla provedena u nezralých potkanů, kterým byla podávána suspenze klarithromycinu po dobu 6 týdnů v denních dávkách 0, 15, 30 a 150 mg báze/kg/den. Žádné zvíře neuhynulo a jediným pozorovaným klinickým příznakem byla nadměrná salivace u některých zvířat při nejvyšší dávce, a to za jednu až dvě hodiny po jejím podání v posledních třech týdnech léčby. Zvířata, kterým byla podávána dávka 150 mg/kg, měla nižší tělesnou hmotnost v prvních třech týdnech a v porovnání s kontrolami byl u nich zjištěn pokles průměrných hladin albuminu a zvýšená průměrná hmotnost jater.
Nebyly zjištěny žádné hrubé ani mikroskopické histopatologické změny související s léčbou. Dávka 150 mg/kg/den vyvolala mírnou toxicitu u léčených potkanů a za dávku „bez účinku“ se považovala dávka 50 mg/kg/den.
Mláďata psů bíglů ve stáří 3 týdnů byla léčena 4 týdny perorálně dávkami 0, 30, 100 nebo 300 mg/kg klarithromycinu, po kterých následovalo čtyřtýdenní období zotavení. Žádné zvíře neuhynulo a nebyly pozorovány žádné změny celkového stavu zvířat. Pitva nezjistila žádné abnormality. Při histologickém vyšetření byly při světelné mikroskopii pozorovány tuková depozita v centrilobulárních hepatocytech a buněčná infiltrace portálních oblastí. Při elektronové mikroskopii byl pozorován vzestup tukových kapének v hepatocytech ve skupině s dávkou 300 mg/kg. U štěňat psů bíglů byla za toxickou dávku považována dávka vyšší než 300 mg/kg a za „dávku bez účinku“ byla zvolena dávka 100 mg/kg.
Fertilita, reprodukce a teratogenita
Studie fertility a reprodukce prokázaly, že denní dávky 150 – 160 mg/kg/den podávané samcům a samicím potkanů nezpůsobily žádné nežádoucí účinky na cyklus říje, fertilitu, vrh, počet a životaschopnost potomků. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmene Wistar (p.o.) a Sprague-Dawley (p.o. a i.v.), v jedné studii u novozélandských bílých králíků a u opic (makak jávský) nebyly prokázány žádné teratogenní účinky klarithromycinu. Pouze v jedné další studii na potkanech rodu Sprague-Dowley při podobném dávkování a podmínkách pokusů se se statisticky nevýznamnou četností (přibližně 6%) vyskytly kardiovaskulární anomálie. Tyto anomálie byly zřejmě projevem spontánní exprese genetických změn v kolonii. Ve dvou studiích u myší se rovněž prokázala proměnlivá incidence rozštěpu patra (3 ‑ 30%) po dávkách 70x vyšších, než je horní rozmezí obvyklé klinické dávky u lidí (500 mg 2x denně), rozštěpy se však nevyskytovaly u dávek 35x vyšších, než je maximální denní klinická dávka u lidí, což ukazuje na maternální a fetální toxicitu, nikoliv však na teratogenitu.
Bylo prokázáno, že klarithromycin vyvolává u opic ztrátu plodů, pokud byl podáván v dávce přibližně 10x vyšší, než je horní rozmezí obvyklé klinické dávky u lidí (500 mg dvakrát denně). Tato ztráta začala již od 20. dne gestace. Tento efekt se přičítá maternální toxicitě léku při velmi vysokých dávkách. Další studie u březích opic při podávání dávek přibližně 2,5 – 5x vyšších, než je maximální přípustná denní dávka 500 mg dvakrát denně, nevedly k mimořádnému riziku pro zárodek.
Dominantní letální test u myší, kterým byl podáván klarithromycin v dávce 1000 mg/kg/den (přibližně 70x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí 500 mg dvakrát denně) byl jednoznačně negativní pro jakoukoliv mutagenní aktivitu a ve studii segmentu I u potkanů léčených dávkou až 500 mg/kg/den (přibližně 35x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí) po dobu 80 dní nebyl zjištěn žádný důkaz funkčního zhoršení samčí fertility dané dlouhodobým vystavením těmto velmi vysokým dávkám klarithromycinu.
Mutagenita
Byly provedeny studie k vyhodnocení mutagenního potenciálu klarithromycinu, a to s použitím neaktivovaných a aktivovaných testovacích systémů jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test). Výsledky těchto studií nepodaly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentraci léku 25 (g/Petriho misku nebo nižších. Při koncentraci 50 (g byl lék toxický u všech testovaných kmenů.
Klinické zkušenosti u pacientů s jinou než mykobakteriální infekcí
V klinických studiích bylo prokázáno, že klarithromycin je při dávkování 7,5 mg/kg dvakrát denně bezpečný a účinný při léčbě dětských pacientů trpících infekcemi, vyžadujícími perorální antibiotickou léčbu. Ve studiích bylo zahrnuto 1200 dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let s diagnózou otitis media, faryngitis, kožní infekce a infekce dolních dýchacích cest.
V těchto studiích klarithromycin v dávce 7,5 mg/kg dvakrát denně vykazoval srovnatelnou klinickou i bakteriologickou účinnost s penicilinem V, amoxicilinem, amoxicilin/klavulanátem, erytromycin etylsukcinátem, cefaklorem a cefadroxilem.
Klinické zkušenosti u pacientů s mykobakteriálními infekcemi
Výsledky předběžné klinické studie u dětských pacientů (někteří byli HIV pozitivní) s mykobakteriálními infekcemi ukazují, že léčba samotným klarithromycinem nebo v kombinaci se zidovudinem nebo dideoxyinosinem je účinná a bezpečná. Suspenze klarithromycinu byla podávána 2x denně v dávkách 7,5, 15 a 30 mg/kg.
Při podávání klarithromycinu společně s antiretrovirálními léčivými látkami byly prokázány některé statisticky významné změny ve farmakokinetických ukazatelích. Tyto změny však byly malé a pravděpodobně bez klinického významu. Klarithromycin byl v dávce do 30 mg/kg dobře tolerován.
Klarithromycin byl účinný také v léčbě diseminovaných infekcí vyvolaných M.avium komplex u dětí s AIDS a u některých pacientů bylo možno prokázat účinnost léčby i déle než po roce.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)