| salt:hasText
| - Galantamin je alkalická sloučenina s ionizační konstantou (pKa 8,2), slabě lipofilní �s rozdělovacím koeficientem (Log P) n-oktanol/ tlumivý roztok (pH 12) 1,09. Rozpustnost ve vodě (pH 6) činí 31 mg/ml. Galantamin má tři chirální centra, S, R, S-forma se vyskytuje přirozeně. Galantamin je parciálně metabolizován různými cytochromy, zejména CYP2D6 a CYP3A4. Některé z metabolitů vytvářených během degradace galantaminu se jevily aktivními in vitro, avšak nedůležitými in vivo .
Obecná charakteristika galantaminu
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost galantaminu je vysoká, 88,5 ± 5,4%. Galantamin tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou s ohledem na AUC24h a Cmin bioekvivalentní tabletám s okamžitým uvolňováním podávaným 2x denně. Cmax je dosaženo po 4,4 hodinách a je přibližně o 24% nižší než u tablet. Potrava nemá významný vliv na AUC tobolek s prodlouženým uvolňováním. Pokud se tobolka podá s jídlem je Cmax je zvýšeno o cca 12% a Tmax je prodlouženo o cca 30 minut. Tyto změny ale s největší pravděpodobností nemají klinický význam.
Distribuce
Střední distribuční objem je 175 l. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká, 18%.
Metabolizmus
Až 75 % podaného galantaminu je eliminováno metabolizací. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, �že CYP2D6 se podílí na tvorbě O-desmethylgalantaminu a CYP3A4 na tvorbě N-oxid-galantaminu. V hodnotách vylučování celkové radioaktivity v moči a ve stolici nebyl mezi rychlými a pomalými metabolizátory CYP2D6 pozorován rozdíl. V plazmě jedinců s pomalým i rychlým metabolizmem představovaly nezměněný galantamin a jeho glukuronid hlavní zdroj radioaktivity vzorku. V plazmě jedinců s pomalým i rychlým metabolizmem nebylo možno po jednorázové dávce zjistit žádný �z aktivních metabolitů galantaminu (norgalantamin, O-desmethylgalantamin a O-desmethyl-norgalantamin) v jejich nekonjugované formě. Norgalantamin byl zjistitelný v plazmě pacientů po opakovaném podání, nedosahoval však více než 10 % hodnot galantaminu. Pokud jde o hlavní formy lidského cytochromu P450, byl ve studiích in vitro prokázán velmi nízký inhibiční potenciál galantaminu.
Eliminace
Plazmatické koncentrace galantaminu klesají biexponenciálně, s terminálním poločasem přibližně 8-10 hodin u zdravých jedinců. Typická clearance po perorálním podání je u cílové populace přibližně 200 ml/min s interindividuální 30 % variabilitou odvozenou z analýzy populace léčené tabletami s okamžitým uvolňováním. Sedm dní po jednorázové perorální dávce 4 mg 3H galantaminu bylo 90-97 % radioaktivity zjištěno v moči a 2,2-6,3 % ve stolici. Po intravenózním a perorálním podání se 18-22 % dávky vyloučilo jako galantamin v nezměněné podobě do moči během 24 hodin, renální clearance činila přibližně 68,4 ±22,0 ml/min, což představuje 20-25 % celkové plazmatické clearance.
Závislost na dávce
Farmakokinetika galantaminu
po podání tobolek s prodlouženým uvolňováním je u starších a mladých věkových skupin v rámci studovaného rozmezí 8 až 24 mg závislá na dávce.
Charakteristika u pacientů
Výsledky klinických studií svědčí o tom, že plazmatické koncentrace galantaminu u pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou o 30-40 % vyšší než u zdravých mladých jedinců, především vzhledem k pokročilému věku a snížené funkci ledvin. Z farmakokinetické analýzy vyplývá, že clearance je u žen o 20 % nižší než u mužů. Clearance galantaminu u jedinců s pomalým metabolizmem CYP2D6 je přibližně o 25 % nižší než s rychlým metabolizmem, bimodalita se však u populace nevyskytuje. Z toho důvodu nemá způsob metabolizmu u běžné populace klinický význam.
Farmakokinetika galantaminu u osob s mírnou poruchou jaterních funkcí (stupeň 5-6 podle Child-Pugh klasifikace) byla srovnatelná s farmakokinetikou zdravých jedinců. U pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (stupeň 7-9 podle Child-Pugh klasifikace) byly hodnoty AUC a poločasu galantaminu zvýšeny přibližně o 30 % (viz bod 4.2).
Eliminace galantaminu klesá s klesající kreatininovou clearance, jak vyplývá ze studie �u jedinců s narušenými renálními funkcemi. Ve srovnání s pacienty s Alzheimerovou nemocí nejsou vrcholové a minimální plazmatické hladiny zvýšeny u pacientů s kreatininovou clearance ≥ 9 ml/min. Z tohoto důvodu se neočekává zvýšení výskytu nežádoucích účinků a není zapotřebí úpravy dávkování (viz bod 4.2).
Vztah farmakokinetika/farmakodynamika
V rozsáhlé studii fáze III při dávkovacím režimu 12 a 16 mg 2x denně nebyla pozorována zjevná korelace mezi průměrnými plazmatickými koncentracemi a parametry účinnosti (tj. změnami v ADAS-Cog11 a CIBIC-plus v 6. měsíci).
Plazmatické koncentrace u pacientů se synkopami se pohybovaly ve stejném rozmezí jako �u ostatních pacientů při témže dávkování.
Výskyt nauzey koreluje s vyššími plazmatickými koncentracemi (viz bod 4.5).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)