| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika
Kód ATC: C09DA01
Kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu
Bylo prokázáno, že složky kombinace losartan/hydrochlorothiazid mají aditivní účinek na snížení krevního tlaku; snižují krevní tlak ve větším rozsahu, než každá složka samostatně. O tomto účinku se soudí, že je výsledkem vzájemně se doplňujícího působení obou složek. Díky diuretickému účinku hydrochlorothiazid dále zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérovou hladinu draslíku a zvyšuje hladinu angintenzinu II. Podání losartanu blokuje všechny fyziologicky důležité účinky angiotenzinu II a inhibicí aldosteronu může snižovat ztráty draslíku, které jsou vyvolány diuretickou léčbou.
U losartanu bylo prokázáno, že má mírný a přechodný urikosurický efekt. U hydrochlorothiazidu bylo prokázáno, že způsobuje mírné zvýšení hladiny kyseliny močové; kombinace losartan a hydrochlorothiazid má tendenci snižovat hyperurikémii vyvolanou diuretiky.
Antihypertenzivní účinek přípravku přetrvává 24 hodin. V klinických studiích probíhajících nejméně 1 rok se antihypertenzní účinek udržel během kontinuální léčby. Přes signifikantní snížení krevního tlaku nemělo podávání přípravku významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických studiích byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50/12,5 mg průměrný nejnižší diastolický tlak v sedě snížen až o 13,2 mm Hg.
Přípravek je účinný na snížení krevního tlaku u mužů a žen, černé i jiné pleti, mladších (< 65 let) i starších (≥ 65 let) pacientů a u všech stupňů hypertenze.
Losartan
Losartan je syntetickým perorálním antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu II. Angiotenzin II je silný vazokontriktor, je primárním aktivním hormonem renin.angiotenzinového systému a je důležitým činitelem v patofyziologii hypertenze.
Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svalstvo cév, nadledvinky, ledviny a srdce) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva.
Losartan se váže selektivně na AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny (E-3174) blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek a ani neblokuje ostatní hormonální receptory nebo iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Z toho důvodu nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků vyvolaných bradykininem.
Odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení aktivity plazmatického reninu vede ke zvýšení hladiny angiotenzinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotenzinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po přerušení léčby losartanem se aktivita plazmatického reninu a hladina angiotenzinu II ustálí na základních hodnotách během 3 dnů.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají větší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Na základě hmotnostního porovnání je aktivní metabolit 10 až 40x účinnější než losartan.
Ve studii specificky navržené ke zhodnocení výskytu kašle u pacientů léčených losartanem byl výskyt kašle u pacientů léčených losartanem či hydrochlorothiazidem podobný a byl signifikantně méně častý než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených studií na 4131 pacientech byl výskyt spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobný (3,1%) jako u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%), zatímco výskyt u ACE inhibitorů byl 8,8%.
U nediabetických hypertoniků s proteinurií podání losartanu signifikantně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan udržuje rychlost glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Losartan obecně vyvolává snížení sérové hladiny kyseliny močové (obvykle < 4 mg/dl), které přetrvávalo při chronické terapii.
Losartan nemá vliv na autonomní reflexy a žádný trvalejší vliv na plazmatický norepinefrin.
U pacientů se selháním levé komory losartan v dávce 25 mg a 50 mg měl pozitivní hemodynamické a neurohumorální účinky charakterizované zvýšením srdečního indexu a snížením plicního kapilárního tlaku v zaklínění, systémového cévního odporu, průměrného systémového arteriálního tlaku a srdeční frekvence a snížení hladin aldosteronu a epinefrinu v rozvrhu. Výskyt hypotenze závisel na dávce u těchto pacientů se srdečním selháním.
Studie hypertenze
V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 – 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70-80 % účinku zjištěného 5-6 hod po podání dávky.
Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.
Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků.
Studie LIFE:
Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a beta-blokátorů.
Průměrná doba sledování byla 4,8 roku.
Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišila v jednotlivých skupinách.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Přesný mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není stále plně známý. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanizmus elektrolytové reabsorpce přímo zvýšením exkrece sodíku a chloridu v přibližně ekvivalentním množství.
Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu plazmatického reninu a zvyšuje sekreci aldosteronu, z toho vyplývá zvýšená ztráta draslíku a bikarbonátu močí a snížená hladina sérového draslíku.
Renin-aldosteronový vztah je zprostředkován angiotenzinem II a proto současné užívání antagonistů angiotenzinu II vyrovnává ztrátu draslíku způsobenou thiazidovými diuretiky.
Po perorálním podání diuréza nastupuje během 2 hodin, vrcholu dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin, antihypertenzivní účinek trvá až 24 hodin.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)