| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy, kromě inhibitorů reverzní transkriptázy
ATC kód: J05A B04.
Mechanismus účinku : Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, který vykazuje in vitro aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Mechanismus, kterým ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a působí proti HCV, není znám.
U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 mikrogramy peginterferonu alfa-2a, dochází k bifázickému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4-16 týdnů. Ribavirin nemá u pacientů léčených kombinací ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4-6 týdnů léčby.
�Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani 6 měsíců dalšího sledování po jejím ukončení nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater.
Výsledky klinických studií
Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a
Predikce odpovědi na léčbu
Viz bod 4.2, Tabulka 2.
Výsledky studií
Účinnost a bezpečnost kombinace ribavirinu a peginterferonu alfa-2a byla stanovena ve dvou pilotních studiích (NV15801 + NV15942), kterých se zúčastnilo celkem 2405 pacientů. Do studií byli zařazeni pacienti dosud neléčení interferonem s chronickou hepatitidou C ověřenou detekovatelnou hladinou HCV RNA v séru, zvýšenými hodnotami ALT a jaterní biopsií konzistentní s infekcí chronickou hepatitidou C. Do studie NR15961 byli zahrnuti pouze pacienti současně infikovaní HIV-HCV (viz tabulka 12). Tito pacienti měli stabilizované onemocnění HIV s průměrným počtem CD4+ T lymfocytů přibližně 500 buněk/µl.
Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost 48 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a (180 µg jednou týdně) a ribavirinem (1000/1200mg denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu alfa-2a a ribavirinu byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b.
Studie NV15942 (1284 léčených pacientů) srovnávala účinnost dvojího trvání léčby (24 týdnů nebo 48 týdnů) a dvojího dávkování ribavirinu (800 mg oproti 1000/1200mg).
�Uspořádání léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u nemocných infikovaných pouze HCV a u nemocných infikovaných současně HIV-HCV jsou uvedeny v tabulkách č. 6, 7, 8 a 10. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBAS AMPLICORTM HCV Test, verze 2,0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.
Tabulka 6: Virologická odpověď v celkové populaci (včetně pacientů s cirhózou jater i bez cirhózy)
Studie NV15942
Studie NV15801
Ribavirin�1 000/1 200mg�&�peginterferon alfa-2a�180 mikrogramů
Ribavirin� 1 000/1 200mg�&�peginterferon alfa-2a�180 mikrogramů
Ribavirin�1 000/1 200mg�&�interferon alfa-2b�3 MIU
(N=436)�48 týdnů
(N=453)�48 týdnů
(N=444)�48 týdnů
Odpověď na konci léčby
68%
69%
52%
Celková setrvalá odpověď
63%
54%*
45%*
*95% CI pro rozdíl: 3% až 16%, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003
Virologická odpověď pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4, je shrnuta v tabulce 7, resp. v tabulce 8. Výsledky studie NV15942 jsou podkladem pro doporučení různých léčebných režimů na základě genotypu, virové nálože na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulka 1, 7 a 8).
Rozdíl mezi léčebnými režimy nebyl obecně ovlivněn přítomností/nepřítomností cirhózy, proto jsou léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 nebo 3 na této vstupní charakteristice nezávislá.
Tabulka 7: Setrvalá virologická odpověď v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla dosažena po léčbě kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a
Studie NV15942
Studie NV15801
Ribavirin
800mg
& PEG-IFN alfa-2a 180mcg �24 týdnů
Ribavirin
1000/1200mg & PEG-IFN alfa-2a
180mcg
24 týdnů
Ribavirin
800mg
& PEG-IFN �alfa-2a 180mcg �48 týdnů
Ribavirin
1000/1200mg & PEG-IFN alfa-2a 180mcg �48 týdnů
Ribavirin
1000/1200mg & PEG-IFN alfa-2a 180mcg �48 týdnů
Ribavirin
1000/1200mg �& Interferon
alfa-2b �3 MIU �48 týdnů
Genotyp 1
Nízká virová nálož
Vysoká virová nálož
29% (29/101)
41%
(21/51)
16%
(8/50)
42% (49/118)†
52%
(37/71)
26%
(12/47)
41% (102/250)*
55%
(33/60)
36% (69/190)
52% (142/271)*†
65%
(55/85)
47%
(87/186)
45% (134/298)
53%
(61/115)
40%
(73/182)
36% (103/285)
44%
(41/94)
33%
(62/189)
Genotyp 2/3
Nízká virová nálož
Vysoká virová nálož
84%
(81/96)
85%
(29/34)
84%
(52/62)
81% (117/144)
83%
(39/47)
80%
(78/97)
79%
(78/99)
88%
(29/33)
74%
(49/66)
80% (123/153)
77%
(37/48)
82%
(86/105)
71% (100/140)
76%
(28/37)
70%
(72/103)
61%
(88/145)
65%
(34/52)
58%
(54/93)
Genotyp 4
0%
(0/5)
67%
(8/12)
63%
(5/8)
82%
(9/11)
77%
(10/13)
45%
(5/11)
Nízká virová nálož = 800 000 IU/mL; Vysoká virová nálož = > 800 000 IU/mL
*Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 týdnů oproti ribavirin 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 týdnů: odds ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 - 2,17) P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,020
†Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 týdnů oproti ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 24 týdnů: odds ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 - 3,46) P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,002
Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zvažována na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi, která byla ve studiích NV15942 a ML17131 pozorována u pacientů s rychlou virologickou odpovědí ve 4. týdnu (viz tabulka 8).
Tabulka 8: Setrvalá virologická odpověď založená na rychlé virologické odpovědi ve 4. týdnu u genotypu 1 a 4 po kombinované léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa-2a u HCV pacientů
Studie NV15942
Studie ML17131
Ribavirin
1000/1200mg
&
peginterferon alfa-2a
180mcg
24 týdnů
Ribavirin
1000/1200mg
&
peginterferon alfa-2a
180mcg
48 týdnů
Ribavirin
1000/1200mg
&
peginterferon alfa-2a
180mcg
24 týdnů
Genotyp 1 RVR
90% (28/31)
92% (47/51)
77% (59/77)
Nízká virová nálož
93% (25/27)
96% (26/27)
80% (52/65)
Vysoká virová nálož
75% (3/4)
88% (21/24)
58% (7/12)
Genotyp 1 ne RVR
24% (21/87)
43% (95/220)
-
Nízká virová nálož
27% (12/44)
50% (31/62)
-
Vysoká virová zátěž
21% (9/43)
41% (64/158)
-
Genotyp 4 RVR
(5/6)
(5/5)
92% (22/24)
Genotyp 4 bez RVR
(3/6)
(4/6)
-
Nízká virová nálož = 800 000 IU/mL; Vysoká virová nálož = > 800 000 IU/mL
RVR = rychlá virologická odpověď (nedetekovatelná HCV RNA( ve 4. týdnu a nedetekovatelná HCV RNA ve 24. týdnu
Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 9).
Tabulka 9: Relaps virologické odpovědi na konci léčby u populace s rychlou virologickou odpovědí na léčbu
Studie NV15942
Studie NV15801
Ribavirin
1000/1200mg
&
peginterferon alfa-2a
180mcg
24 týdnů
Ribavirin
1000/1200mg
&
peginterferon alfa-2a
180mcg
48 týdnů
Ribavirin
1000/1200mg
&
peginterferon alfa-2a
180mcg
48 týdnů
Genotyp 1 RVR
Nízká virová nálož
Vysoká virová nálož
6,7% (2/30)
3,8% (1/26)
25% (1/4)
4,3% (2/47)
0% (0/25)
9,1% (2/22)
0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Genotyp 4 RVR
(0/5)
(0/5)
0% (0/4)
Možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 byla zkoumána na základě setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů s rychlou virologickou odpovědí ve 4. týdnu ve studii NV17317 (viz tabulka 10).
Ve studii NV17317 u pacientů infikovaných virovým genotypem 2 nebo 3 dostávali všichni pacienti peginterferon alfa-2a 180 mcg sc jednou týdně a ribavirin 800 mg a byli randomizováni k léčbě trvající buď 16 týdnů nebo 24 týdnů. Celková léčba v trvání 16 týdnů skončila s nižší setrvalou virologickou odpovědí (65%) než léčba trvající 24 týdnů (76%) (p<0.0001).
Setrvalá virologická odpověď, které bylo dosaženo léčbou trvající 16 nebo 24 týdnů, byla také zkoumána v retrospektivní analýze podskupin pacientů, kteří byli ve 4. týdnu HCV RNA negativní a na počátku měli LVL (viz tabulka 10).
Tabulka 10: Setrvalá virologická odpvěď na léčbu HCV pozitivních pacientů s genotypem 2 nebo 3 celková a v závislosti na rychlé virologické odpovědi ve 4. týdnu po kombinované léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa-2a
Studie NV17317
Ribavirin 800mg a peginterferon alfa-2a 180mcg�16 týdnů
Ribavirin 800mg a peginterferon alfa-2a 180mcg�24 týdnů
Rozdíl v léčbě�95% CI
P hodnota
Genotyp 2 nebo 3
65%
(443/679)
76%
(478/630)
-10,6%
(-15.5%; -0.06%)
P<0,0001
Genotyp 2 nebo 3
RVR
82%
(378/461)
90%
(370/410)
-8,2%
(-12,8%; -3,7%)
P=0,0006
Nízká virová nálož
89%
(147/166)
94%
(141/150)
-5,4%
(-12%; 0,9%)
P=0,11
Vysoká virová nálož
78%
(231/295)
88%
(229/260)
-9.7%
(-15,9%; -3,6%)
P=0,002
Nízká virová nálož = ≤800 000IU/mL na počátku
Vysoká virová nálož = >800 000IU/mL na počátku
RVR = rychlá virologická odpověď (HCV RNA negativní) ve 4. týdnu
Data ukazují, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 11).
Tabulka 11: Relaps virologické odpovědi po skončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 a s rychlou virologickou odpovědí
Studie NV17317
Ribavirin 800mg a peginterferon alfa-2a 180mcg�16 týdnů
Ribavirin 800mg a peginterferon alfa-2a 180mcg�24 týdnů
Rozdíl v léčbě�95% CI
P hodnota
Genotyp 2 nebo 3
RVR
15%
(67/439)
6%
(23/386)
9,3%
(5,2%; 13,6%)
P<0,0001
Nízká virová nálož
6%
(10/155)
1%
(2/141)
5%
(0,6%; 10,3%)
P=0,04
Vysoká virová nálož
20%
(57/284)
9%
(21/245)
11,5%
(5,6%; 17,4%)
P=0,0002
Pacienti s HCV s normálními hodnotami ALT
Ve studii NR16071 byli pacienti s HCV, kteří měli normální hodnoty ALT, randomizováni do léčebné skupiny, jíž bylo podáváno 180 µg peginterferonu alfa-2a jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg jednou denně po dobu 24 nebo 48 týdnů s následným obdobím bez léčby v délce 24 týdnů nebo do kontrolní skupiny, kde byli bez léčby sledováni po 72 týdnů. Setrvalá virologická odpověď (SVR) zjištěná v léčebných skupinách v rámci této studie byla obdobná odpovídajícím léčebným skupinám ve studii NV15942.
Pacienti infikovaní současně HIV-HCV
Virologické odpovědi dosažené u HIV-HCV koinfikovaných pacientů, jimž byla podávána kombinovaná léčba ribavirinem a peginterferonem alfa-2a, ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, jsou shrnuty níže v tabulce 12.
Tabulka 12: Setrvalá virologická odpověď v zavislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla zjištěna po léčbě kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a u pacientů současně infikovaných HIV-HCV
Studie NR15961
Interferon alfa-2a
3 MIU
&
ribavirin 800mg
48 týdnů
Peginterferon alfa-2a
180mcg
&
placebo
48 týdnů
Peginterferon alfa-2a
180mcg
&
ribavirin 800mg
48 týdnů
Všichni pacienti
12% (33/285)*
20% (58/286)*
40% (116/289)*
Genotyp 1
7% (12/171)
14% (24/175)
29% (51/176)
Nízká virová nálož
19% (8/42)
38% (17/45)
61% (28/46)
Vysoká virová nálož
3% (4/129)
5% (7/130)
18% (23/130)
Genotyp 2-3
20% (18/89)
36% (32/90)
62% (59/95)
Nízká virová nálož
27% (8/30)
38% (9/24)
61% (17/28)
Vysoká virová nálož
17% (10/59)
35% (23/66)
63% (42/67)
Nízká virová nálož = 800 000 IU/mL; Vysoká virová nálož => 800 000 IU/mL
* peginterferon alfa-2a 180 mcg ribavirin 800 mg oproti interferon alfa-2a 3 MIU ribavirin 800 mg: odds ratio (95% CI) = 5,40 (3,42 to 8,54), ….P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0001
* peginterferon alfa-2a 180 mcg ribavirin 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 mcg: odds ratio ( 95% CI) = 2,89 (1,93 to 4,32),….P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0001
* Interferon alfa-2a 3 MIU ribavirin 800 mg oproti peginterferon alfa-2a 180 mcg: odds ratio (95% CI) = 0,53 (0,33 to 0,85), P-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = < 0,0084
Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2a
Terapeutická účinnost interferonu alfa-2a podávaného samostatně či v kombinaci s perorálním ribavirinem byla porovnána v klinických studiích u pacientů s dosud neléčeným onemocněním a pacientů s recidivou onemocnění, kteří měli chronickou hepatitidu C ověřenou virologicky, biochemicky a histologicky. Šest měsíců po skončení léčby bylo hodnoceno dosažení setrvalé biochemické a virologické odpovědi spolu se zlepšením histologického nálezu.
Nemocní, kteří byli léčeni pro recidivu onemocnění (M23136; N=99), dosahovali statisticky významně častěji - desetinásobně (od 4 % do 43 %; p < 0,01) - setrvalé virologické odpovědi a odpovědi biochemické. Kombinovaná léčba měla také příznivý vliv na terapeutickou odpověď s ohledem na genotyp HCV a na vstupní nálož viru. Kombinovaná léčba a monoterapie interferonem vedly k setrvalé odpovědi u pacientů s HCV genotypu 1 v 28 % proti 0 % a s genotypem jiným než 1 v 58 % oproti 8 %. Kombinovaná léčba vedla také častěji ke zlepšení histologického nálezu. Příznivé účinky kombinace interferonu alfa-2a (3 MIU třikrát týdně) s ribavirinem byly prokázány také v menší studii (monoterapie vs. kombinace; 6 % vs. 48 %, p < 0,04), která byla zaměřena na dosud neléčené pacienty (N=40).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)