The aim of the project is the synthesis and biological characterization of new full-length analogs of human insulin with modifications in the positions B24-B26. We will study the effect of substitutions in the position B26 in the C-terminal octapeptide of the B-chain by Phe, Tyr or His residues. The substitution of this position will be combined with N-methylation of B24-B25 or B25-B26 peptide bond. We are also interested in the studying the effect of substitutions of positions B24 and B26 by amino acids Gly, Sar, Ala and Me-Ala. Resulting analogs will be tested for their binding affinity to the insulin receptor. The most interesting insulin analogs will be tested for their potency to stimulate the incorporation of glucose into adipose tissue and for their ability to influence glycemia in rats. We hope to obtain new information about the role of insulin residues B24-B26 in the interaction with insulin receptor. Some of new analogs might have a therapeutic potential. (en)
Cílem projektu je syntéza a biologická charakterizace nových nezkrácených analogů lidského insulinu s modifikacemi v pozicích B24-B26. Budeme studovat efekt záměny aminokyseliny v pozici B26 na C-konci B-řetězce za aminokyseliny Phe, Tyr nebo His. Tyto substituce budou kombinovány s N-methylací peptidové vazby v pozicích B24-B25 či B25-B26. Dále sebudeme zabývat záměnou aminokyselin v pozicích B24 nebo B26 za aminokyseliny Gly, Sar, Ala nebo Me-Ala. U výsledných analogů bude měřena jejich vazebná afinita a biologická aktivita. U insulinových analogů s nejzajímavějšími vlastnostmi bude testována jejich schopnost stimulovat inkorporaci glukosy do tukových buněk a schopnost ovlivňovat hladinu cukru v krvi potkanů. Doufáme, že získáme nové informace o roli aminokyselin B24-B26 v interakci insulinu s jeho receptorem. Některé z nových analogů by mohli být zajímavé i pro případné terapeutické použití. (cs)