| salt:hasText
| - Absorpce
Valaciklovir je prodrug acikloviru. Biologická dostupnost acikloviru z valacikloviru je přibližně 3,3 až 5,5násobně vyšší, než jaká byla dříve pozorována u perorálního acikloviru. Po perorálním podání se valaciklovir dobře vstřebává a rychle a téměř úplně se přeměňuje na aciklovir a valin. Tato konverze je pravděpodobně zprostředkována enzymem izolovaným z lidských jater a označovaným jako valaciklovirhydroláza. Biologická dostupnost acikloviru z 1000 mg valacikloviru je 54 % a není snižována jídlem. Farmakokinetika valacikloviru není přímo úměrná dávce. Rychlost a rozsah absorpce klesá se zvyšující se dávkou, což vede k nižnímu než proporcionálnímu zvýšení Cmax v celém terapeutickém rozmezí dávek a snížení biologické dostupnosti při dávkách nad 500 mg. Farmakokinetické (PK) parametry acikloviru stanovené po jednorázovém podání dávek 250 až 2000 mg valacikloviru zdravým subjektům s normální renální funkcí jsou znázorněny níže.
PK parametr acikloviru
250 mg
(N=15)
500 mg
(N=15)
1000 mg
(N=15)
2000 mg
(N=8)
Cmax
mikrogramy/ml
2,20 ± 0,38
3,37 ± 0,95
5,20 ± 1,92
8,30 ± 1,43
tmax
hodiny (h)
0,75 (0,75-1,5)
1,0 (0.75-2,5)
2,0 (0,75-3,0)
2,0 (1,5-3,0)
AUC
h.mikrogramy/ml
5,50 ± 0,82
11,1 ± 1,75
18,9 ± 4,51
29,5 ± 6,36
Cmax = vrcholová (maximální) plazmatická koncentrace; tmax = průměrný čas dosažení maximální sérové koncentrace; AUC = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace. Hodnoty Cmax a AUC ukazují průměrnou ± standardní odchylku. Hodnota tmax ukazuje medián a rozsah.
Maximální plazmatické koncentrace nezměněného valacikloviru dosahují pouhých 4 % maximálních hladin acikloviru. Lze je zjistit v průměru 30 až 100 minut po podání dávky a 3 hodiny po podání dávky již nejsou měřitelné. Farmakokinetické vlastnosti valacikloviru a acikloviru po jednorázovém podání i po opakovaných dávkách jsou podobné. Herpes zoster, herpex simplex a infekce virem HIV významně nemění farmakokinetiku valacikloviru ani acikloviru ve srovnání se zdravými dospělými. U příjemců transplantátů užívajících valaciklovir v dávce 2000 mg 4x denně jsou maximální koncentrace acikloviru podobné nebo vyšší než u zdravých dobrovolníků užívajících stejnou dávku. Odhadované denní AUC jsou značně větší.
Distribuce
Vazba valacikloviru na plazmatické proteiny je velmi nízká (15 %). Průnik do CSF, který je stanovený poměrem CSF/plasmatické AUC, je nezávislý na renálních funkcích a je přibližně 25 % u acikloviru a metobolitu 8-OH-ACJ a přibližně 2,5 % u metabolitu CMMG.
Biologická transformace
Po perorálním podání je valaciklovir konvertován na aciklovir a L-valin prostřednictvím metabolismu prvního průchodu střevem a/nebo játry. Aciklovir je v malém rozsahu konvertován na další metabolity 9(karboxymethoxy)methylguanin (CMMG) pomocí alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy a na 8‑hydroxy‑aciklovir (8‑OH‑ACV) pomocí aldehydoxidázy. Přibližně 88 % celkové kombinované plasmatické expozice je připisováno acikloviru, 11 % CMMG a 1 % 8-OH-ACV. Ani valaciklovir ani aciklovir nejsou metabolizovány cytochromem P450.
Eliminace
Valaciklovir je vylučován močí, převážně ve formě acikloviru (více než 80 % z podané dávky) a jeho metabolitu CMMG (přibližně 14 % dávky). Metabolit 8-OH-ACV je v moči detekován pouze v malém množství (méně než 2 % dávky). Méně než 1 % podané dávky valacikloviru je vyloučeno močí v nezměněné formě. U pacientů s normálními renálními funkcemi je plazmatický eliminační poločas acikloviru po jednotlivé i opakované dávce valacikloviru přibližně 3 hodiny.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha renálních funkcí
Eliminace acikloviru koreluje s renálními funkcemi a expozice acikloviru bude vzrůstat při zhoršování poruchy renálních funkcí. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (end-stage renal disease) je průměrný eliminační poločas acikloviru po podání valacikloviru přibližně 14 hodin, v porovnání s přibližně 3 hodinami u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 4.2).
Expozice acikloviru a jeho metabolitů CMMG a 8-OH-ACV v plasmě a cerebrospinálním moku (CSF) byla hodnocena v rovnovážném stavu po podání opakované dávky valacikloviru u 6 pacientů s normálními renálními funkcemi (průměrná clearance kreatininu 111 ml/min, rozmezí 91-144 ml/min), kteří dostávali 2000 mg každých 6 hodin a u 3 pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí (průměrná CLcr 26 ml/min, rozmezí 17-31 ml/min), kteří dostávali 1500 mg každých 12 hodin. V plasmě stejně jako v CSF byla koncentrace acikloviru, CMMG a 8-OH-ACV průměrně 2, 4 resp. 5-6násobně vyšší u závažné poruchy renálních funkcí v porovnání s normálními renálními funkcemi.
Porucha jaterních funkcí
Farmakokinetické údaje naznačují, že při poruše jaterních funkcí klesá rychlost přeměny valacikloviru na aciklovir, ale neklesá její rozsah. Poločas acikloviru není ovlivněn.
Těhotné ženy
Studie farmakokinetiky valacikloviru a acikloviru v průběhu pozdního těhotenství naznačují, že těhotenstvní neovlivňuje farmakokinetiku valacikloviru.
Přestup do mateřského mléka
Po perorálním podání valacikloviru v dávce 500 mg se maximální koncentrace acikloviru (Cmax) v mateřském mléce pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,3násobku odpovídajících sérových koncentrací v séru matky. Medián koncentrace acikloviru v mateřském mléce byl 2,24 mikrogramů/ml (9,95 mikromolů/ml). Pokud by byl matce podáván valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně, byl by kojenec vystaven denní perorální dávkce odpovídající přibližně 0,61 mg/kg/den acikloviru. Eliminační poločas acikloviru z mateřského mléka byl podobný jako ze séra. Nezměněný valaciklovir nebyl detekován v séru matky, mateřském mléce ani v moči kojence.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)