| salt:hasText
| - Absorpce
Po jednorázových i opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Přibližně 45 minut po podání bylo dosaženo průměrné maximální plazmatické koncentrace nezměněného klopidogrelu (přibližně 2,2-2,5 ng/ml po jednorázovém perorálním podání dávky 75 mg). Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na nejméně 50 %.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se in vitro reverzibilně vážou na lidské plazmatické proteiny (z 98 %, resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.
Metabolismus
Klopidogrel je metabolizován zejména v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma metabolickými cestami: první je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na jeho hlavní neaktivní metabolit (85% sloučeniny cirkulující v plazmě), derivát kyseliny karboxylové, druhá je zprostředkována různými cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na meziprodukt 2-oxo-klopidogrel. Další metabolizace meziproduktu 2-oxo-klopidogrelu vede k tvorbě aktivního metabolitu, což je thiolový metabolit klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta zprostředkována CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro , se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory a inhibuje tak agregaci trombocytů.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Eliminační poločas klopidogrelu činí asi 6 hodin po jednorázovém podání 75 mg. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy cytochromu P450. CYP2C19 se účastní přeměny jak na aktivní metabolit, tak na meziprodukt 2-oxo-klopidogrel. Farmakokinetika a antiagregační účinek aktivního metabolitu klopidogrelu, měřený stanovením agregace trombocytů ex vivo , se liší v závislosti na genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovědná za plně funkční metabolismus, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 zodpovídají za redukovaný metabolismus. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří 85 % alel s redukovanou funkcí u bělochů a 99 % u Asiatů. Další alely CYP2C19*4, *5, *6, *7, a *8, které jsou spojené se sníženým metabolismem, nejsou v celkové populaci tak časté. Publikované četnosti pro běžné genotypy a fenotypy CYP2C19 jsou uvedeny v následující tabulce.
Četnost fenotypu a genotypu CYP2C19
Četnost (%)
Běloši (n=1356)
Černoši (n=966)
Číňani (n=573)
Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1
74
66
38
Intermediální metabolismus: CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3
26
29
50
Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo *3/*3
2
4
14
Do současné doby byl vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu hodnocen u 227 jedinců v 7 publikovaných studiích. Nižší aktivita CYP2C19 u intermediálních a pomalých metabolizátorů snížila hodnoty Cmax a AUC aktivního metabolitu o 30-50% po podání počáteční dávky 300 nebo 600 mg a udržovací dávky 75 mg. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek nižší inhibici trombocytů nebo jejich vyšší reziduální aktivitu. Do současné doby byla snížená antiagregační odpověď na klopidogrel popsána u středně rychlých a pomalých metabolizátorů ve 21 publikovaných studiích zahrnujících 4520 pacientů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi genotypovými skupinami se liší v závislosti na metodě hodnocení odpovědi, ale většinou je větší než 30%.
Souvislost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena ve dvou post hoc analýzách klinických studií (substudie CLARITY [n=465] a TRITON‑TIMI 38 [n=1477]) a 5 kohortových studií (celkem n=6489). V případě CLARITY a jedné kohortové studie (n=765; Trenk) se míra kardiovaskulárních příhod u genotypů významně nelišila. U TRITON‑TIMI 38 a 3 kohortových studií (n= 3516; Collet, Sibbing, Giusti) u pacientů s poruchou metabolismu (intermediální nebo pomalý kombinovaný) byl zaznamenán vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (smrt, infarkt myokardu, mozková příhoda) nebo trombóz stentů v porovnání s rychlými metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2208; Simon) byl zvýšený výskyt příhod pozorován pouze u pomalých metabolizátorů.
Farmakogenetické testy mohou identifikovat genotypy s variabilitou aktivity CYP2C19.
Mohou existovat genetické varianty dalších CYP450 enzymů, které mohou ovlivňovat biotransformaci klopidogrelu na aktivní metabolit.
Zvláštní skupiny
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu u zvláštních skupin není známá.
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, prodloužení doby krvácivosti však bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.
Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách klopidogrelu 75 mg u pacientů s těžkým poškozením jater po dobu 10 dní byla pozorována podobná míra ADP-indukovaná inhibice agregace destiček jako u zdravých dobrovolníků. Doba krvácivosti byla v obou skupinách srovnatelná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, které jsou zodpovědné za středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se u jednotlivých ras/etnik liší (viz Farmakogenetika). V literatuře jsou k dispozici pouze omezené údaje o asijské populaci, a nelze tak u ní vyhodnotit klinickou souvislost mezi genotypem tohoto CYP a klinickými příhodami.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)