| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA-reduktázy
Kód ATC: C10A A01
Po perorálním podání se simvastatin, což je neaktivní lakton, hydrolyzuje v játrech na příslušnou formu aktivní beta-hydroxy kyseliny, která je vysoce účinná při inhibici HMG-CoA reduktázy (3 hydroxy – 3 metylglutaryl-CoA-reduktáza). Tento enzym je katalyzátorem přeměny HMG-CoA na mevalonát. Jde o raný krok limitující biosyntézu cholesterolu.
Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje jak normální, tak zvýšené koncentrace LDL-C. LDL se tvoří z proteinu velmi nízké hustoty (VLDL) a je katabolizován především LDL receptorem s vysokou afinitou LDL. V mechanizmu účinku simvastatinu snižujícího LDL se může uplatňovat jak snižování koncentrace VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak indukce receptoru LDL, což vede ke snížení produkce a ke zvýšení katabolizmu LDL-C. Také apolipoprotein B klesá významně při léčení simvastatinem. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje HDL-C a snižuje TG plazmy. V důsledku těchto změn se snižují poměry koncentrace celkového k HDL-C a LDL- k HDL-C.
Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo již existující ischemická choroba srdeční
Ve studii HPS (The Heart Protection Study) - vliv léčby simvastatinem se posuzoval u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let) s hyperlipidemií nebo bez ní a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzním arteriálním onemocněním nebo s diabetem mellitus. V této studii se po dobu průměrně 5 let léčilo 10 269 pacientů simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientů placebem. Při výchozím vyšetření mělo 6 793 pacientů (33 %) hladiny LDL-C do 116 mg/dl; 5 063 pacientů (25 %) mělo hladiny mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl; u 8 680 pacientů (42 %) byly hladiny vyšší než 135 mg/dl.
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem signifikantně snižovala riziko všech příčin úmrtnosti (1328 [12,9 %] ve prospěch pacientů léčených simvastatinem ve srovnání s 1507 [14,7 %] u pacientů, kterým podávali placebo; p = 0,0003), a to díky 18% snížení úmrtnosti na koronární choroby (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní redukce rizika činila 1,2 %). Snížení úmrtnosti v důsledku nevaskulární choroby nedosáhlo statistické průkaznosti. Simvastatin také snižoval riziko rozsáhlých koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr zahrnoval nefatální IM nebo úmrtnost v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snižoval nutnost uplatnit koronární revaskularizační postupy (a to včetně provedeni přemostění věnčité tepny /koronární bypass/ pomocí štěpu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferní či jiné nekoronární revaskularizační postupy o 30 % (p < 0,0001) respektive 16 % (p = 0,006). Simvastatin snižoval riziko mrtvice o 25 % (p < 0,0001), a to díky 30% redukci mrtvice v důsledku nedokrvení (p < 0,0001). Kromě toho u podskupiny pacientů s diabetem snižoval simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně nutnosti uplatnění periferních revaskularizačních technik (chirurgický zákrok nebo angioplastika), amputací dolních končetin nebo vředových onemocnění dolních končetin o 21 % (p = 0,0293). Pokud jde o proporcionalitu snížení výskytu příhod, ta byla ve všech podskupinách sledovaných pacientů podobná, a to včetně těch, kteří neměli ischemickou chorobu srdeční, ale trpěli chorobami cerebrovaskulárními nebo onemocněními periferních artérií, mužů a žen, věku při vstupu do studie buď do 70 let nebo starších, přítomnosti či absence vysokého krevního tlaku a zvláště pacientů, jejichž hladina LDL cholesterolu při zařazení do studie činila méně než 3,0 mmol/l.
Studie 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) - vliv léčby simvastatinem na celkovou úmrtnost se posuzoval u 4 444 pacientů s ICHS a výchozími hodnotami celkového cholesterolu pohybujícími se od 212 do 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem byli pacienti s angínou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) na dietě, měli standardní péči a užívali buď simvastatin v dávkách 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebo (n = 2 223) po dobu průměrně 5,4 let. Simvastatin snižoval riziko úmrtí o 30 % (absolutní redukce rizika byla 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS se snižovalo o 42 % (absolutní redukce rizika byla 3,5 %). Simvastatin také snižoval riziko vzniku závažných koronárních příhod (úmrtnost na ICHS plus IM ověřený při hospitalizaci a němý nefatální IM) o 34 %. Dále simvastatin signifikantně snižoval riziko fatálních i nefatálních cerebrovaskulárních příhod (mrtvice a přechodné ischemické ataky) o 28 %. Z hlediska nekardiovaskulární úmrtnosti nebyl mezi skupinami zjištěn žádný statisticky průkazný rozdíl.
Studie efektivity dalšího snížení cholesterolu a hemocysteinu (SEARCH) zhodnotila výsledek léčby se simvastatinem 80 mg oproti 20 mg (median vyšetření je 6,7 roku) u velkých cévních příhod (definované jako fatální ICHS, nefatální infarkt myokardu, srdeční revaskularizující proces, nefatální nebo fatální mrtvice nebo periferální revaskularizující proces) u 12064 pacientů s historií infarktu myokardu. Nebyl pozorován signifikantní rozdíl ve výskytu velkých cévních příhod mezi těmito dvěma skupinami, simvastatin 20 mg (n=1553, 25,7%) oproti simvastatin 80 mg (n=1477, 24,5%), RR 0,94; 95% CI: 0,88-1,01. Celkový rozdíl v LDL cholesterolu u těchto dvou skupin byl 0,35±0,01 mmol/l. Bezpečnostní profily byly podobné u obou léčených skupin s výjimkou myopatie. Ta byla pozorována u přibližně 1 % pacientů užívajících simvastatin 80 mg ve srovnání s 0,02 % u pacientů užívajících simvastatin 20 mg. Přibližně polovina z těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Výskyt myopatie v následujícím roce léčby byl přibližně 0,1%.
Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolémií dosahovalo průměrné snížení hodnot LDL-C 30, 38, 41 a 47 %. Ve studiích u pacientů s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií léčenou simvastatinem 40 mg a 80 mg bylo průměrné snížení triglyceridů 28 respektive 33 % (placebo: 2 %) a průměrné zvýšení HDL-C dosahovalo hodnot 13 respektive 16 % (v případě placeba: 3 %).
Klinické studie u dětí a dospívajících (10 – 17 let)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, bylo 175 pacientů (99 chlapců stupeň II a výše dle Tannera a 76 dívek alespoň jeden rok po menarche) 10 – 17 let věku (průměrný věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) randomizováno k užívání simvastatinu nebo placeba po dobu 24 týdnů (základní studie). K zařazení do studie byla vyžadována výchozí hladina LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jeden rodič s LDL-C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg po dobu prvních 8 týdnů, 20 mg v průběhu druhých 8 týdnů a poté 40 mg. 144 pacientů, kteří se rozhodli pokračovat v léčbě ve 24týdenní pokračovací studii, dostávalo 40 mg simvastatinu nebo placebo.
Přípravek Simvastatin Bluefish významně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z pokračovací studie po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie.
Po 24 týdnech léčby byla průměrná dosažená hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 - 289,0 mg/dl) ve skupině léčené přípravkem Simvastatin Bluefish 40 mg ve srovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí 128,0 – 334,0 mg/dl) ve skupině s placebem.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (dávky zvyšovány z 10, 20 až na 40 mg denně v 8týdenních intervalech), snížil simvastatin průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % zvýšení oproti výchozí hodnotě), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %), a medián hladiny TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil průměrné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobý přínos simvastatinu s ohledem na kardiovaskulární příhody u dětí s heFH není znám.
Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií zkoumána. Dlouhodobý vliv léčby dětských pacientů simvastatinem na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyl stanoven.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)