| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika
ATC kód: N05AH04
Mechanismus účinku
Quetiapin je atypicky působící antipsychotikum. Quetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, N-desalkylquetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Quetiapin a N-desalkylquetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 receptorům pravděpodobně přispívá k antipsychotickým vlastnostem a nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) quetiapinu. N-desalkylquetiapin má také vysokou afinitu k noradrenalinovým transportérům (NET). Quetiapin a N-desalkylquetiapin mají rovněž vysokou afinitu k histaminovým a alfa1-adrenergním receptorům a nízkou afinitu k alfa2-adrenergním a serotoninovým 5HT1A receptorům. Quetiapin má nepatrnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Quetiapin prokázal účinek v testech antipsychotických účinků, jako jsou testy na podmíněné obranné reflexy. Potlačuje také účinek dopaminových agonistů, měřený jak behaviorálně tak elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentrace dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V předklinických testech predikce extrapyramidových nežádoucích účinků je quetiapin odlišný od standardních antipsychotik a má atypický profil. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Quetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování D2 receptorů. Při dlouhodobém podávání má quetiapin selektivní účinek na limbický systém tím, že vytváří depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních, dopaminergních neuronů. Po jednorázovém a dlouhodobém podání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje quetiapin minimální riziko dystonie. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že quetiapin by měl vyvolávat minimální riziko výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků, a byla rovněž vyslovena hypotéza, že látky s nízkým rizikem výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) mohou mít také menší schopnost vyvolat tardivní dyskinézi (viz bod 4.8).
Rozsah, jakým N-desalkylquetiapin přispívá k farmakologické účinnosti quetiapinu u lidí, není znám.
Klinická účinnost
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různé dávky quetiapinu nebyly zjištěny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených quetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky quetiapinu v rozsahu 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst incidence extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik.
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, hodnotících dávky quetiapinu až do 800 mg/den, používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo divalproexem, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami léčenými quetiapinem a placebem.
Nedostatečná indukce extrapyramidových nežádoucích účinků je považována za vlastnost atypických antipsychotik.
V placebem konrolované studii prováděné se staršími pacienty s demencí spojenou s psychózou, nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích účinků na 100 pacient-roků vyšší u skupiny pacientů léčených quetiapinem než u těch, kterým bylo podáno placebo.
Na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik quetiapin nezpůsobuje trvalé zvýšení hladiny prolaktinu, což se přisuzuje atypickým antipsychotikům. V klinických studiích s fixními dávkami u pacientů se schizofrenií nebyly na konci studie zjištěny rozdíly v hladinách prolaktinu, pokud jde o quetiapin v doporučeném rozsahu dávek nebo placebo.
Ve dvou studiích quetiapinu používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod vykazoval quetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici data z dlouhodobých studií účinnosti quetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o současném užívání quetiapinu s valproátem sodným nebo lithiem v léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Nejsou k dispozici údaje z kombinované terapie trvající déle než 6 týdnů.
Průměrná střední dávka quetiapinu za poslední týden byla u respondentů přibližně 600 mg/den a přibližně 85% respondentů užívalo dávku v rozmezí 400 - 800 mg/den.
Klinické studie prokázaly, že quetiapin je účinný, podává-li se dvakrát denně, přestože quetiapin má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která určila, že u quetiapinu je obsazenost 5HT2- a D2- receptorů udržována po dobu až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyly hodnoceny.
V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost quetiapinu v prevenci relapsů. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl quetiapin účinný při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což naznačilo možnost dlouhodobé účinnosti.
V placebem kontrolovaných studiích monoterapie u pacientů s počáteční hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho případu s počtem neutrofilů < 1,5 x 109/l 1,72% u pacientů léčených quetiapinem ve srovnání s 0,73% u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, srovnávacích, s pacienty s počáteční hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l ), byl výskyt alespoň jednoho případu počtu neutrofilů <0,5 x 109/l 0,21% u pacientů léčených quetiapinem ve srovnání s 0% u pacientů léčených placebem a incidence ≥0,5 - <1,0 x 109/l byla 0,75% u pacientů léčených quetiapinem oproti 0,11% u pacientů užívajících placebo.
Děti a dospívající (10 až 17 let věku)
Účinnost a bezpečnost quetiapinu v léčbě mánie byla zkoumána v 3 týdenní, placebem kontrolované studii (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 – 17 let). Přibližně 45% pacientů mělo rovněž diagnózu ADHD. Dále byla uskutečněna 6 týdenní, placebem kontrolovaná studie s quetiapinem v léčbě schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13 – 17 let). Pacienti, u nichž bylo známo, že v minulosti neodpovídali na léčbu quetiapinem byli z obou studií vyřazeni. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den a v den 2 zvýšena na 100 mg/den; následně byla dávka titrována po 100 mg/den dva až třikrát denně do cílové dávky (400 – 600 mg/den u mánie; 400 - 800 mg/den u schizofrenie).
Rozdíl ve změně průměrů celkového skóre YMRS stanovených metodou nejmenších čtverců (LS průměr; LS mean) oproti výchozímu období (aktivní látka mínus placebo) ve studii zaměřené na mánii byl -5,21 pro quetiapin 400 mg/den a -6,56 pro quetiapin 600 mg/den. Podíly pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate; zlepšení YMRS ≥ 50%) byly 64% pro quetiapin 400 mg/den, 58% pro 600 mg/den a 37% v placebo rameni.
Rozdíl ve změně LS průměrů celkového skóre PANSS oproti výchozímu období (aktivní látka mínus placebo) byl -8,16 pro quetiapin 400 mg/den a -9,29 pro quetiapin 800 mg/den. Ani nízká dávka (400 mg/den) ani vysoké dávkování (800 mg/den) quetiapinu nebylo významně lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů odpovídajících na léčbu, přičemž odpověď na léčbu byla definována jako ≥ 30% snížení celkového skóre PANSS oproti výchozímu období. Jak u mánie tak u schizofrenie vedly vyšší dávky k početně nižšímu podílu pacientů odpovídajících na léčbu.
K dispozici nejsou žádná data o přetrvávání účinnosti nebo prevenci opakovaného výskytu epizod v této věkové skupině.
26týdenní otevřená pokračovací studie navazující na akutní studie (n = 380 pacientů) s flexibilním dávkováním quetiapinu 400 – 800 mg/den poskytla další údaje o bezpečnostni quetiapinu. U dětí a dospívajících byla nahlášena zvýšení krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové příznaky a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz bod 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové příznaky
V krátkodobé, placebem kontrolované studii s monoterapií u dospívajících pacientů (13 – 17 let věku) se schizofrenií činila souhrnná incidence extrapyramidových příznaků 12,9% u quetiapinu a 5,3% u placeba, avšak incidence jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorický hyperaktivita, svalová ztuhlost, dyskineze) nepřesáhly 4,1% v žádné ze skupin léčených hodnoceným léčivým přípravkem. V krátkodobé, placebem kontrolované studii v monoterapii u dětí a dospívajících pacientů (10 - 17 let věku) s bipolární mánií činila souhrnná incidence extrapyramidových příznaků 3,6% u quetiapinu a 1,1% u placeba. V dlouhodobé otevřené studii schizofrenie a bipolární mánie činila souhrnná incidence s léčbou spojených extrapyramidových příznaků 10%.
Zvýšení hmotnosti
V krátkodobých studiích s dětskými pacienty (10 - 17 let věku) došlo u 17% pacientů léčených quetiapinem a 2,5% pacientů, kterým bylo podáváno placebo, ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7%. Při korekci s ohledem na normální růst v čase bylo jako míra klinicky významné změny použito zvýšení indexu tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI) o nejméně 0,5 směrodatné odchylky oproti výchozímu období; 18,3% pacientů, kteří byli léčeni quetiapinem po dobu nejméně 26 týdnů splňovalo toto kritérium.
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích dětských pacientů mladších 18 let se schizofrenií činila incidence událostí souvisejících se sebevraždami 1,4% (2/147) u quetiapinu a 1,3% (1/75) u placeba. V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích u dětských pacientů mladších 18 let s bipolární mánií činila incidence událostí souvisejících se sebevraždami 1,0% (2/193) u quetiapinu a 0% (0/90) u placeba.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)