| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: přímo účinkující antivirotika, nukleosidy a nukleotidy s výjimkou inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05A B04.
Ribavirin (Vilarib) je syntetický nukleosidový analog, u něhož byla in vitro prokázána aktivita proti některým RNA i DNA virům. Mechanismus, jímž ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b účinkuje proti HCV, je zatím neznámý. Perorální formy ribavirinu byly zkoušeny v léčbě chronické hepatitidy C jako monoterapie v několika klinických studiích. Z výsledků těchto studií vyplývá, že monoterapie ribavirinem nijak neovlivnila eliminaci HCV-RNA či zlepšení jaterní histologie ani v průběhu 6 až 12 měsíců léčby, ani během 6 měsíců dalšího sledování po jejím ukončení.
Klinické studie s ribavirinem u dospělých
Podávání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b bylo hodnoceno v řadě klinických studií. Do těchto studií byli zařazováni pacienti s chronickou hepatitidou C potvrzenou pozitivním nálezem při analýze HCV-RNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) (> 30 IU/ml), jaterní biopsií konzistentní s histologickou diagnózou chronické hepatitidy bez jakékoli jiné známé příčiny chronické hepatitidy a abnormální sérovou koncentrací ALT.
Dosud neléčení pacienti
Ve třech studiích bylo hodnoceno podávání interferonu u dosud neléčených pacientů; ve dvou z nich byla podávána kombinace ribavirin + interferon alfa-2b (C95-132 a I95-143) a v jedné ribavirin + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). Ve všech případech šlo o léčbu v trvání jednoho roku a o další sledování pacientů po dobu šesti měsíců. Setrvalá odpověď na konci dalšího sledování byla po přidání ribavirinu k interferonu alfa-2b významně zvýšena (41 % versus 16 %, p < 0,001).
V klinických studiích C95-132 a I95-143 byla léčba kombinací ribavirin + interferon alfa-2b statisticky významně účinnější než interferon alfa-2b v monoterapii (dvojnásobně vyšší setrvalá odpověď). Při kombinované terapii došlo rovněž k poklesu počtu relapsů. Bylo to prokázáno u všech genotypů HCV, především pak u genotypu 1, kde počet relapsů ve srovnání s monoterapií interferonem alfa-2b poklesl o 30 %.
V klinické studii C/I98-580 byla 1 530 dříve neléčeným pacientům podávána po dobu jednoho roku jedna z následujících kombinací:
Ribavirin (800 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden) (n = 511).
Ribavirin (1 000/1 200 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 1 měsíce, a následně 0,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 11 měsíců) (n = 514).
Ribavirin (1 000/1 200 mg/den) + interferon alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát týdně) (n = 505).
V této studii byla kombinace ribavirin a peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden) statisticky významně účinnější než kombinace ribavirin a interferon alfa-2b, a to především u pacientů infikovaných genotypem 1. Setrvalá odpověď byla hodnocena podle počtu odpovědí po šesti měsících od ukončení léčby.
Genotyp HCV a výchozí virová nálož jsou prognostickými faktory, o nichž je známo, že ovlivňují počet příznivých odpovědí na léčbu. V této studii se nicméně ukázalo, že počet příznivých odpovědí na léčbu závisel rovněž na velikosti dávky ribavirinu, podávaného v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b. U těch pacientů, jimž byl podáván ribavirin v dávkách > 10,6 mg/kg (tzn. 800 mg u typického pacienta o hmotnosti 75 kg), byl počet příznivých odpovědí na léčbu bez ohledu na genotyp HCV i virovou nálož statisticky významně vyšší než u těch pacientů, jimž byl ribavirin podáván v dávkách ≤ 10,6 mg/kg ( Tabulka 6 ), zatímco počet příznivých odpovědí u pacientů léčených dávkami > 13,2 mg/kg byl dokonce ještě vyšší.
Tabulka 6 Počet setrvalých odpovědí na léčbu kombinací ribavirin + peginterferon alfa-2b (v závislosti na dávce přípravku ribavirinu (mg/kg), genotypu a virovému zatížení)
Genotyp HCV
Dávka ribavirinu (mg/kg)
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
Všechny genotypy
Všechny
54 %
47 %
47 %
≤ 10,6
50 %
41 %
27 %
> 10,6
61 %
48 %
47 %
Genotyp 1
Všechny
42 %
34 %
33 %
≤ 10,6
38 %
25 %
20 %
> 10,6
48 %
34 %
34 %
Genotyp 1
≤ 600 000 IU/ml
Všechny
73 %
51 %
45 %
≤ 10,6
74 %
25 %
33 %
> 10,6
71 %
52 %
45 %
Genotyp 1
> 600 000 IU/ml
Všechny
30 %
27 %
29 %
≤ 10,6
27 %
25 %
17 %
> 10,6
37 %
27 %
29 %
Genotyp 2/3
Všechny
82 %
80 %
79 %
≤ 10,6
79 %
73 %
50 %
> 10,6
88 %
80 %
80 %
P 1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramů/kg)
P 0,5/R Ribavirin (1 000/1 200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 až 0,5 mikrogramů/kg)
I/R Ribavirin 1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 mil.m.j.)
V samostatné studii byl 224 pacientům s genotypem 2 nebo 3 podáván jednou týdně subkutánně peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramů/kg v kombinaci s ribavirinem 800 mg – 1 400 mg p.o. po dobu 6 měsíců (dle tělesné hmotnosti, pouze tři pacienti vážící > 105 kg dostali dávku 1 400 mg) ( Tabulka 7 ). 24 % mělo přemosťující fibrózu nebo cirhózu (Knodell 3/4).
Tabulka 7 Virologická odpověď na konci léčby, setrvalá virologická odpověď a relaps podle genotypu HCV a virového zatížení*
Ribavirin 800-1400 mg/den a peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg jednou týdně
Odpověď při ukončené terapii
Setrvalá virologická odpověď
Relaps
Všechny subjekty
94 % (211/224)
81 % (182/224)
12 % (27/224)
HCV 2
100 % (42/42)
93 % (39/42)
7 % (3/42)
≤ 600 000 IU/ml
100 % (20/20)
95 % (19/20)
5 % (1/20)
> 600 000 IU/mL
100 % (22/22)
91 % (20/22)
9 % (2/22)
HCV 3
93 % (169/182)
79 % (143/182)
14 % (24/166)
≤ 600 000 IU/ml
93 % (92/99)
86 % (85/99)
8 % (7/91)
> 600 000 IU/ml
93 % (77/83)
70 % (58/83)
23 % (17/75)
* Jakýkoli subjekt s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA při kontrole ve 12. týdnu a chybějícími údaji z kontroly ve 24. týdnu sledování byl považován za subjekt se setrvalou odpovědí. Jakýkoli subjekt s chybějícími údaji z 12. týdne a po něm byl považován za subjekt bez odpovědi ve 24. týdnu sledování.
Léčba v trvání 6 měsíců v rámci této studie byla pacienty lépe snášena než léčba v trvání jednoho roku v kombinované pivotní studii; přerušení terapie 5 %, vs. 14 %, úprava dávkování 18 %, vs. 49 %.
V nekomparativní studii byl 235 pacientům s genotypem 1 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) podáván peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramu/kg subkutánně, jednou týdně, v kombinaci s ribavirinem, dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Celkový počet setrvalých odpovědí po 24 týdnech trvání léčby byl 50 %. Čtyřicet jedno procento subjektů (97/235) mělo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA v plasmě ve 4. týdnu a 24. týdnu léčby. U této podskupiny bylo procento setrvalých virologických odpovědí 92 % (89/97). Vysoký počet setrvalých odpovědí u této podskupiny pacientů byl identifikován interim analýzou (n=49) a potvrzen podle předpokladu (n=48). Omezené údaje z předchozího období ukazují, že léčba po dobu 48 týdnů by mohla být spojena s vyšším počtem setrvalých odpovědí (11/11) a s menším rizikem relapsu (0/11 ve srovnání s 7/96 po 24 týdnech léčby).
Velké randomizované klinické hodnocení porovnávalo bezpečnost a účinnost 48 týdenní léčby dvěma režimy s peginterferonem alfa-2b/ribavirinem [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg a 1 μg/kg podkožně jednou týdně, oba v kombinaci s ribavirinem 800 až 1 400 mg p.o. denně (ve dvou rozdělených dávkách)] a peginterferonem alfa-2a 180 μg podkožně jednou týdně s ribavirinem 1 000 až 1 200 mg p.o. denně (ve dvou rozdělených dávkách) u 3 070 dosud neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1. Odpověď na léčbu byla měřena pomocí setrvalé virologické odpovědi (Sustained Virologic Response, SVR) definované nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA ve 24. týdnu po léčbě (viz Tabulka 8 ).
Tabulka 8 Virologická odpověď ve 12. týdnu léčby, odpověď na konci léčby, frekvence relapsů* a setrvalá virologická odpověď (SVR)
Terapeutická skupina
% (počet) pacientů
peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg
+ ribavirin
peginterferon alfa-2b
1 µg/kg
+ ribavirin
peginterferon alfa-2a 180 µg
+ ribavirin
Nedetekovatelná hladina
HCV-RNA ve 12. týdnu léčby
40 (407/1 019)
36 (366/1 016)
45 (466/1 035)
Odpověď na konci léčby*
53 (542/1 019)
49 (500/1 016)
64 (667/1 035)
Relaps *
24 (123/523)
20 (95/475)
32 (193/612)
SVR *
40 (406/1 019)
38 (386/1,016)
41 (423/1 035)
SVR u pacientů
s nedetekovatelnou
hladinou HCV-RNA ve
12. týdnu léčby
81 (328/407)
83 (303/366)
74 (344/466)
*HCV-RNA PCR analýza, s dolním limitem kvantifikace 27 IU/ml
Nedostatečná časná virologická odpověď ve 12. týdnu léčby (detekovatelná hladina HCV-RNA s poklesem < 2 log10 oproti výchozí hodnotě) byla kritériem přerušení léčby.
Ve všech třech terapeutických skupinách byl počet setrvalých virologických odpovědí podobný. U pacientů afroamerického původu (což je známý špatný prognostický faktor eradikace HCV) vedla kombinovaná léčba peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg)/ribavirinem k vyššímu počtu setrvalých virologických odpovědí než při užívání peginterferonu alfa-2b v dávce 1 μg/kg. Při dávce peginterferonu alfa-2b 1,5 μg/kg v kombinaci s dávkou ribavirinu byl počet setrvalých virologických odpovědí nižší u pacientů s cirhózou, u pacientů s normálními hladinami ALT, u pacientů se vstupní virovou náloží > 600 000 IU/ml a u pacientů ve věku > 40 let. Pacienti běloši měli vyšší poměr setrvalých virologických odpovědí než Afroameričani. Mezi pacienty s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA na konci léčby byl poměr relapsů 24 %.
Předvídatelnost setrvalé virologické odpovědi u dosud neléčených pacientů
Virologická odpověď ve 12. týdnu je definována jako minimálně 2-log pokles virové nálože nebo nedetekovatelné koncentrace HCV-RNA. Virologická odpověď ve 4. týdnu je definovaná jako minimálně 1-log pokles virové nálože nebo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Tyto časové body (4. týden léčby a 12. týden léčby) se ukazují jako prediktivní pro setrvalou odpověď pacienta ( Tabulka 9 ).
Tabulka 9 Prediktivní hodnota virologické odpovědi v průběhu léčení kombinovanou léčbou peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg/ribavirin 800-1 400 mg
Negativní
Pozitivní
Bez
odpovědi
v léčebném
týdnu
Bez
setrvalé
odpovědi
Negativní
prediktivní
hodnota
Odpověď
v léčebném
týdnu
Setrvalá
odpověď
Pozitivní
prediktivní
hodnota
Genotyp 1*
Ve 4.týdnu ***
(n= 950)
HCV-RNA negativní
834
539
65%
(539/834)
116
107
92%
(107/116)
HCV-RNA negativní
nebo snížení virové nálože≥ 1 log
220
210
95%
(210/220)
730
392
54%
(392/730)
Ve 12.týdnu ***
(n= 915)
HCV-RNA negativní
508
433
85%
(433/508)
407
328
81%
(328/407)
HCV-RNA negativní nebo snížení virové nálože ≥ 2 log
206
205
N/A†
709
402
57%
(402/709)
Genotyp 2, 3**
Ve 12.týdnu
(n=215)
HCV-RNA negativní
nebo snížení virové nálože ≥ 2 log
2
1
50%
(1/2)
213
177
83%
(177/213)
*Genotyp 1 dostává 48 týdenní léčbu
**Genotyp 2, 3 dostává 24 týdenní léčbu
***Uvedené výsledky jsou z pohledu z jednoho časového bodu. Pacienti nemuseli být přítomni nebo mohli mít odlišné výsledky ve 4. týdnu nebo ve 12. týdnu.
† V protokolu byla použita tato kritéria: Jestliže ve 12. týdnu byla hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot < 2log10, byla léčba u pacientů zastavena. Jestliže byla ve 12. týdnu hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot ≥ 2log10, potom se hladina HCV-RNA testovala znovu ve 24. týdnu a jestliže byla pozitivní, byla léčba u pacientů zastavena.
Pacienti infikovaní současně HCV/HIV
U pacientů infikovaných současně HIV a HCV byla provedena dvě klinická hodnocení. Léčebná odpověď v obou těchto hodnoceních je znázorněna v Tabulce 10 . Klinické hodnocení 1 (RIBAVIC; P01017) bylo randomizovanou multicentrickou studií, která zahrnovala 412 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg/týden), a na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a interferonem alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát za týden), všichni po dobu 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců. Klinické hodnocení 2 (P02080) bylo randomizovanou studií s jedním centrem, která zahrnovala 95 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV.
Pacienti byli randomizováni na skupinu léčenou ribavirinem (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a peginterferonem alfa-2b (100 nebo 150 μg/týden podle tělesné hmotnosti) a na skupinu léčenou ribavirinem (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a interferonem alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát za týden). Délka léčby činila 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců, s výjimkou pacientů infikovaných s genotypy 2 nebo 3 a virovou náloží < 800 000 IU/ml (Amplicor), kteří byli léčeni 24 týdnů a 6 měsíců následně sledováni.
Tabulka 10 Setrvalá virologická odpověď na ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa- 2b u pacientů infikovaných současně HCV/HIV v závislosti na genotypu
Klinické hodnocení 11
Klinické hodnocení 22
Ribavirin
(800 mg/den) +
peginterferon alfa-2b
(1,5 µg /kg/týden)
Ribavirin
(800 mg/den) +
interferon alfa-2b (3 mil.m.j 3x týdně)
Hodnota
pa
Ribavirin (8001,200 mg/den)d +
peginterferon alfa-2b (100 nebo 150cµg/týden)
Ribavirin (8001,200 mg/
den)d
+
interferon alfa-2b
(3 mil.m.j 3x týdně)
Hodnota pb
Všichni
27% (56/205)
20% (41/205)
0,047
44% (23/52)
21% (9/43)
0,017
Genotyp 1, 4
17% (21/125)
6% (8/129)
0,006
38% (12/32)
7% (2/27)
0,007
Genotyp 2, 3
44% (35/80)
43% (33/76)
0,88
53% (10/19)
47% (7/15)
0,730
mil.m.j. = milión mezinárodních jednotek
a: hodnota p podle Cochran-Mantel Haenszelova chi-kvadrát testu.
b: hodnota p podle chi-kvadrát testu.
c: subjekty < 75 kg byly léčeny peginterferonem alfa-2b v dávce100 μg/týden a subjekty ≥ 75 kg dávkou peginterferonu alfa-2b 150 μg/týden.
d: dávkování ribavirinu bylo 800 mg pro pacienty < 60 kg, 1 000 mg pro pacienty 60-75 kg a 1 200 mg pro pacienty > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Histologická odpověď
Před nasazením léčby a po jejím ukončení byly v klinickém hodnocení 1 prováděny biopsie jater, její výsledky byly dostupné u 210 ze 412 subjektů (51 %). Jak Metavir skóre, tak Ishakův stupeň u subjektů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b poklesly. Tento pokles byl významný mezi respondéry (-0,3 u Metavir skóre a –1,2 u Ishakova stupně) a stabilní mezi nonrespondéry (-0,1 u Metavir skóre a –0,2 u Ishakova stupně). Pokud jde o aktivitu, přibližně jedna třetina setrvalých respondérů vykazovala zlepšení a u nikoho nedošlo ke zhoršení. V tomto klinickém hodnocení nebylo zaznamenáno žádné zlepšení známek fibrózy. Došlo k významnému zlepšení steatózy u pacientů infikovaných HCV s genotypem 3.
Dříve léčení pacienti
Opětovná léčba peginterferonem alfa-2b v kombinaci s ribavirinem po selhání předchozí léčby (relaps a pacienti, kteří na předchozí léčbu neodpovídali):
V nesrovnávacím klinickém hodnocení 2 293 pacientů se středně závažnou až závažnou fibrózou, u kterých selhala předchozí léčba kombinací interferon alfa/ribavirin, bylo opětovně léčeno peginterferonem alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramů/kg podávané podkožně jedenkrát týdně v kombinaci s ribavirinem dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Selhání předchozí léčby bylo definováno jako relaps nebo jako případ, kdy nebylo dosaženo odpovědi (pozitivita HCV-RNA při ukončení léčby trvající alespoň 12 týdnů).
Pacienti, kteří byli HCV-RNA negativní ve 12. týdnu léčby, pokračovali v terapii po dobu 48 týdnů a byli sledováni po dobu 24 týdnů po ukončení léčby. Odpověď na léčbu ve 12. týdnu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA po 12 týdnech léčby. Setrvalá virologická odpověď (SVR) je definována jako nedetekovatelná HCV-RNA 24 týdnů po léčbě ( Tabulka 11 ).
Tabulka 11 Míry odpovědi na opětovnou léčbu u případů, kde předchozí terapie selhala
Pacienti s nedetekovatelnou HCV-RNA ve 12. týdnu léčby a SVR po opětovné léčbě
Celkem populace*
interferon alfa/ribavirin
peginterferon alfa/ribavirin
Odpověď ve 12. týdnu % (n/N)
SVR % (n/N)
99 % interval
spolehlivosti
Odpověď ve 12. týdnu % (n/N)
SVR % (n/N)
99 % interval
spolehlivosti
SVR % (n/N)
99 % interval
spolehlivosti
Celkem
38,6(549/1423)
59,4 (326/549)
54,0; 64,8
31,5(272/863)
50,4 (137/272)
42,6; 58,2
21,7 (497-2293)
19,5; 23,9
Předchozí
Odpověď
Relaps
67,7 (203/300)
59,6 (121/203)
50,7; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200)
43,4; 61,6
37,7 (243/645)
32,8; 42,6
Genotyp 1/4
59,7 (129/216)
51,2 (66/129)
39,8; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122)
32,7; 55,8
28,6 (134/468)
23,3; 34,0
Genotyp 2/3
88,9 (72/81)
73,6 (53/72)
(60,2; 87,0)
83,7 (77/92)
64,9 (50/77)
50,9; 78,9
61,3 (106/173)
51,7;70,8
NR
28,6 (258/903)
57,0 (147/258)
49,0; 64,9
12,4 (59/476)
44,1 (26/59)
27,4; 60,7
13,6 (188/1385)
11,2; 15,9
Genotyp 1/4
23,0 (182/790)
51,6 (94/182)
42,1; 61,2
9,9 (44/446)
38,6 (17/44)
19,7; 57,5
9,9 (123/1242)
7,7; 12,1
Genotyp 2/3
67,9 (74/109)
70,3 (52/74)
56,6; 84,0
53,6 (15/28)
60,0 (9/15)
27,4; 92,6
46,0 (63/137)
35,0; 57,0
Genotyp
1
30,2 (343/1135)
51,3 (176/343)
44,4; 58,3
23,0 (162/704)
42,6 (69/162)
32,6; 52,6
14,6 (270/1846)
12,5; 16,7
2/3
77,1 (185/240)
73,0 (135/185) 64,6; 81,4
75,6 (96/127)
63,5 (61/96)
50,9; 76,2
55,3 (203/367)
48,6; 62,0
4
42,5 (17/40)
70,6 (12/17)
42,1; 99,1
44,4 (12/27)
50,0 (6/12)
12,8; 87,2
28,4 (19/67)
14,2; 42,5
METAVIR Skóre fibrózy
F2
46,0 (193/420)
66,8 (129/193)
58,1; 75,6
33,6 (78/232)
57,7 (45/78)
43,3; 72,1
29,2 (191/653)
24,7; 33,8
F3
38,0 (163/429)
62,6 (102/163)
52,8; 72,3
32,4 (78/241)
51,3 (40/78)
36,7; 65,9
21,9 (147/672)
17,8; 26,0
F4
33,6 (192/572)
49,5 (95/192)
40,2; 58,8
29,7 (116/390)
44,8 (52/116)
32,9; 56,7
16,5 (159/966)
13,4; 19,5
Vstupní virová
nálož
Vysoká virová nálož
(> 600 000
IU/ml)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280)
48,4; 63,7
26,5 (152/573)
41,4 (63/152)
31,2; 51,7
16,6 (239/1441)
14,1; 19,1
Nízká virová nálož
(≤ 600 000
IU/ml)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269)
55,2; 70,4
41,0 (118/288)
61,0 (72/118)
49,5; 72,6
30,2 (256/848)
26,1; 34,2
NR: Non-respondér definovaný pozitivitou sérové/plazmatické HCV-RNA na závěr léčby trvající minimálně 12 týdnů. Plazmatická HCV-RNA se měří v ústřední laboratoři pomocí výzkumné kvantitativní polymerázové řetězové reakce.
*Záměr léčit populaci zahrnuje 7 pacientů, u kterých nemohla být předchozí terapie po dobu alespoň 12 týdnů potvrzena.
Celkem přibližně 36 % (821/2 286) pacientů mělo ve 12. týdnu léčby při měření pomocí výzkumného testu (hranice detekce 125 IU/ml) nedetekovatelné hladiny plazmatické HCV-RNA. V této podskupině činila míra setrvalé virologické odpovědi 56 % (463/823). U pacientů se selháním předchozí léčby nepegylovaným či pegylovaným interferonem a negativitou ve 12. týdnu činila míra setrvalé odpovědi 59 %, respektive 50 %. Ze skupiny 480 pacientů se snížením virové nálože > 2 log, ale s detekovatelným virem ve 12. týdnu, pokračovalo v léčbě celkem 188 pacientů. U těchto pacientů byla setrvalá virologická odpověď (SVR) 12 %.
U pacientů, kteří neodpovídali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa/ribavirinem, byla nižší pravděpodobnost toho, že budou ve 12. týdnu odpovídat na opětovnou léčbu, než u těch, kteří neodpovídali na nepegylovaný interferon alfa/ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Avšak pokud ve 12. týdnu dosáhli odpovědi, byl jen malý rozdíl v SVR bez ohledu na předchozí léčbu nebo předchozí odpověď.
Opětovná léčba pacientů s relapsem při kombinované léčbě ribavirinem a interferonem alfa-2b
Ve dvou studiích bylo hodnoceno podávání ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b u pacientů s relapsem onemocnění (C95-144 a I95-145); 345 nemocných s chronickou hepatitidou, u kterých došlo k relapsu po předchozí léčbě interferonem, bylo léčeno po dobu šesti měsíců a poté ještě dalších šest měsíců sledováno. Léčba kombinací ribavirinu a interferonu alfa-2b vedla k setrvalé virologické odpovědi, která byla desetkrát vyšší než při podávání interferonu alfa-2b samotného (49 % versus 5 %, p < 0,0001). Tento pozitivní účinek byl udržován bez ohledu na standardní prediktory odpovědi na interferon alfa-2b, jako je viremie, HCV genotyp a histologický staging.
Údaje o dlouhodobé účinnosti - dospělí
Dvě rozsáhlé dlouhodobé pokračující studie zahrnovaly 1 071 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s nepegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj), respektive 567 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s pegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj). Cílem těchto klinických hodnocení bylo posoudit trvání setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a zhodnotit vliv pokračující virové negativity na klinické parametry. Alespoň 5 let bylo po léčbě dlouhodobě sledováno 462, respektive 327 pacientů. K relapsu došlo u 12 ze 492 dlouhodobě reagujících pacientů, respektive pouze u 3 ze 366 dlouhodobě reagujících pacientů.
Kaplan-Meierův odhad pro pokračující setrvalou odpověď po 5 letech je 97 % (95 % interval spolehlivosti: 95-99 %) u pacientů, kterým byl podáván nepegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj) a 99 % (95% spolehlivosti: 98-100 %) u pacientů, kterým byl podáván pegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj).
Setrvalá virologická odpověď po léčbě chronické HCV interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným, s ribavirinem nebo bez něj) vede k dlouhodobé eradikaci viru, čímž infekce jater odezní a dojde ke klinickému 'vyléčení' chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních příhod u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater).
Klinické studie ribavirinu v pediatrické populaci:
Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Děti a dospívající ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV-RNA byli zařazeni do multicentrického klinického hodnocení a užívali ribavirin v dávce 15 mg/kg denně a pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 60 μg/m2 jednou za týden po dobu 24 nebo 48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po 24 týdnů po léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků je třeba v této populaci pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa-2b (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 12 .
Tabulka 12 Frekvence setrvalé virologické odpovědi (na,b (%)) u dětí a dospívajících bez předchozí léčby podle genotypu a trvání léčby – všechny subjekty
n = 107
24 týdnů
48 týdnů
Všechny genotypy
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Genotyp 1
-
38/72 (53 %)
Genotyp 2
14/15 (93 %)
-
Genotyp 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Genotyp 4
-
4/5 (80 %)
a: Odpověď na léčbu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA za 24 týdnů po léčbě, spodní limit detekce = 125 IU/ml.
b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby
c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 24 týdnů, zatímco pacienti s genotypem 3 a vysokou virovou náloží (≥ 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 48 týdnů.
Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b
Děti a dospívající od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV RNA (hodnoceno centrální laboratoří za použití výzkumné RT-PCR analýzy) byly zařazeni do dvou multicentrických klinických studií a užívali ribavirin 15 mg/kg denně a interferon alfa-2b 3 mil.m.j./m2 třikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto celkem 118 pacientů: 57 % bylo mužského pohlaví, 80 % byli běloši, 78 % genotyp 1, 64 % ≤ 12 let. Tato do sledování zahrnutá populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost setrvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a dospívajících jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů z těchto dvou multicentrických klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu nežádoucích účinků je nutné pečlivé zvážení poměru prospěchu/rizika kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b u této populace (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 13 .
Tabulka 13 Setrvalá virologická odpověď: děti a mladiství bez předchozí léčby
Ribavirin 15 mg/kg/den
+
interferon alfa-2b 3 mil.m.j./m2 3x týdně
Celková odpověďa (n = 118)
54 (46 %)*
Genotyp 1 (n = 92)
33 (36 %)*
Genotyp 2/3/4 (n = 26)
21 (81 %)*
* Počet (%) pacientů
a Definována jako HCV RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR analýzy na konci léčby a během dalšího sledování
Údaje o dlouhodobé účinnosti – děti a dospívající
Pětileté, dlouhodobé, observační klinické hodnocení následného sledování zahrnovalo 97 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % (68/97) ze všech zařazených subjektů, ze kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % (42/56). Cílem tohoto klinického hodnocení bylo každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a posoudit vliv pokračující virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48 týdenní léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala odpověď po 24 týdnů. V průběhu dlouhodobého následného sledování po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala virologická odpověď u všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů (51/52) s normálními hladinami ALT ve 24. týdnu následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.
SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C pomocí nepegylovaného interferonu alfa-2b a ribavirinu vede k dlouhodobému očištění od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“ chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však příhody spojené s hepatitidou, ke kterým dochází u pacientů s cirhózou (včetně hepatocelulárního karcinomu).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)