| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: taxany
ATC kód: L01CD02
Mechanismus účinku
Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.
Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.
Farmakodynamické účinky
In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.
Klinická účinnost a bezpečnost
Karcinom prsu
Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba
Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)
Výsledky multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnofskyho (KPS) ≥ 80 % ve věku mezi 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, více) bylo randomizováno 1491 pacientek tak, aby byly léčeny buď docetaxelem v dávce 75 mg/m2 podávaným v jednohodinové infuzi po doxorubicinu v dávce 50 mg/m2 a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 (skupina TAC), nebo doxorubicinem v dávce 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem v dávce 500 mg/m2 a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m2 (skupina FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenózní bolus 1. den. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné ve skupině TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - dvakrát denně perorálně ciprofloxacin 500 mg (nebo ekvivalent) po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou skupinách dostávaly nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů po ukončení chemoterapie tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušného pracoviště a byla provedena u 69 % nemocných ve skupině TAC a u 72 % nemocných ve skupině FAC.
Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, provedena při střední době sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým parametrem studie z hlediska účinnosti.
Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % oproti 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p=0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 % oproti 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p=0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami. Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.
Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:
Přežití bez projevů nádoru
Celkové přežití
Podskupina pacientů
Počet pacientů
Poměr rizik*
95% CI
p=
Poměr rizik *
95% CI
p=
Počet pozitivních uzlin
Celkem
745
0,80
0,68-0,93
0,0043
0,74
0,61-0,90
0,0020
1-3
467
0,72
0,58-0,91
0,0047
0,62
0,46-0,82
0,0008
4 a více
278
0,87
0,70-1,09
0,2290
0,87
0,67-1,12
0,2746
* poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším přežitím bez projevů nádorového onemocnění a delším celkovým přežitím ve srovnání s FAC.
Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)
Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené docetaxelem 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientka v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru >2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk <35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván v 1hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER + a/nebo PgR + tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených v zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.
Střední doba sledování po léčbě byla 77 měsíců. Ve skupině TAC byla doba přežití bez onemocnění signifikantně delší, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika=0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Celkové přežití (Overall Survival, OS) bylo také delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika=0,76, 95% CI (0,46-1,26), p=0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila.
Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC (viz tabulka níže):
Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)
Podskupina pacientek
Počet pacientek ve skupině TAC
Doba přežití bez onemocnění
Poměr rizika*
95% CI
Celkem
539
0,68
0,49-0,93
Věková kategorie 1
<50 let
260
0,67
0,43-1,05
≥50 let
279
0,67
0,43-1,05
Věková kategorie 2
<35 let
42
0,31
0,11-0,89
≥35 let
497
0,73
0,52-1,01
Stav hormonálních receptorů
Negativní
195
0,7
0,45-1,1
Pozitivní
344
0,62
0,4-0,97
Velikost nádoru
≤2 cm
285
0,69
0,43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologický stupeň
Stupeň 1 (včetně stupně “nehodnoceno”)
64
0,79
0,24-2,6
Stupeň 2
216
0,77
0,46-1,3
Stupeň 3
259
0,59
0,39-0,9
Stav menopauzy
Pre-menopauzální
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzální
254
0,72
0,47-1,12
* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC
Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:
TAC
FAC
Poměr rizika (TAC/FAC)
Podskupiny
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
hodnota p
Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapiia
Ne
18/214
(8,4 %)
26/227
(11,5 %)
0.796
(0,434–1,459)
0,4593
Ano
48/325
(14,8 %)
69/294
(23,5 %)
0,606
(0,42–0,877)
0,0072
TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid
CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen
PR = receptor pro progesteron
a ER/PR - negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm
Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.
Docetaxel v monoterapii
Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.
U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel sice neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p=0,38) ani dobu do progrese choroby (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p=0,54), zvýšil však procento odpovědi na léčbu (52 % oproti 37 %, p=0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů oproti 23 týdnům, p=0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin a u 15 nemocných (9 %) byla ukončena léčba doxorubicinem pro kardiotoxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).
U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi na léčbu (33 % oproti 12 %, p<0,0001), prodloužil dobu do progrese choroby (19 týdnů oproti 11 týdnům, p=0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců oproti 9 měsícům, p=0,01).
V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).
Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako jednohodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v tříhodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny. Třebaže primární výsledný parametr, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % oproti 25 %, p=0,10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese choroby (24,6 týdne oproti 15,6 týdne, p<0,01) a medián přežití (15,3 měsíce oproti 12,7 měsíce, p=0,03). Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).
Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem
Byla provedena velká randomizovaná klinická studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (skupina AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (skupina AC). Oba režimy byly podávány 1. den každého třítýdenního cyklu.
Doba do progrese choroby (time to progression - TTP) byla významně delší ve skupině AT proti skupině AC, p=0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95%CI: 33,4-42,1) ve skupině AT a 31,9 týdne (95% CI: 27,4-36,0) ve skupině AC.
Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo signifikantně vyšší ve skupině AT než ve skupině AC, p=0,009. ORR bylo 59,3 % (95% CI: 52,8-65,9) ve skupině AT a 46,5 % (95% CI: 39,8-53,2) ve skupině AC.
V této studii byla ve skupině AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % oproti 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % oproti 10 %), infekce (8 % oproti 2,4 %), průjmu (7,5 % oproti 1,4 %), astenie (8,5 % oproti 2,4 %) a bolesti (2,8 % oproti 0 %) než ve skupině AC. Naproti tomu ve skupině AC byla vyšší incidence těžké anémie (15,8 % oproti 8,5 %) než ve skupině AT a navíc byla vyšší incidence těžké srdeční toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % oproti 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o ≥20 % (13,1 % oproti 6,1 %), absolutní pokles LVEF o ≥30 % (6,2 % oproti 1,1 %). Úmrtí v důsledku toxicity bylo pozorováno u jedné nemocné ve skupině AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných ve skupině AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).
V obou skupinách se dotazníkem EORTC sledovala kvalita života s tím, že byla po dobu léčby i následného sledování porovnatelná a stabilní.
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem:
Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě pacientek s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastazující onemocnění. Bylo randomizováno 186 pacientek, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % pacientek dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u pacientek účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční hybridizací in situ (FISH). V této studii bylo 87 % pacientek s nádorem IHC 3+ a 95 % pacientek s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním.
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:
Parametr
Docetaxel plus trastuzumab1
n=92
Docetaxel1
n=94
Procento odpovědi
(95% CI)
61 %
(50-71)
34 %
(25-45)
Medián trvání odpovědi (měsíce)
(95% CI)
11,4
(9,2-15,0)
5,1
(4,4-6,2)
Medián (TTP) (měsíce)
(95% CI)
10,6
(7,6-12,9)
5,7
(5,0-6,5)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
30,52
(26,8-ne)
22,12
(17,6-28,9)
TTP = doba do progrese; "ne" - nestanoveno nebo dosud nedosaženo.
1Analýza celého souboru (intent-to-treat)
2Odhadovaná střední doba přežití
Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem
Data jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do skupiny k léčbě docetaxelem (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší ve skupině kombinující docetaxel a kapecitabin (p=0,0126). Střední doba přežití byla 442 dny (docetaxel + kapecitabin) oproti 352 dnům (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) oproti 29,7 % (docetaxel samotný); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p<0,0001). Střední doba do progrese choroby byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) oproti 128 dnům (docetaxel v monoterapii).
Nemalobuněčný karcinom plic
Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie
Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne oproti 7 týdnům) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).
U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p<0,01), analgetik nemorfinových (p<0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p=0,06) a radioterapie (p<0,01).
Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.
Docetaxel v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených
Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnofskyho (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) v dávce 75 mg/m2 podané během 30-60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30-60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) v dávce 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6-10 minut v 1., 8., 15., 22. den s následnou aplikací cisplatiny v dávce 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).
Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi obou skupin studie dokumentuje následující tabulka:
Celkové přežití (primární cíl):
TCis
n=408
VCis
n=404
Statistická analýza
Střední doba přežití (měsíce)
11,3
10,1
Poměr rizika: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Jednoleté přežití (%)
46
41
Léčebný rozdíl: 5,4 %
[95% CI: -1.1; 12,0]
Dvouleté přežití (%)
21
14
Léčebný rozdíl: 6,2 %
[95% CI: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese (týdny):
22,0
23,0
Poměr rizika: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Celková míra odpovědi (%):
31,6
24,5
Léčebný rozdíl: 7,1 %
[95% CI: 0,7; 13,5]
*Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba) na základě populace hodnotitelných pacientů.
Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnofskyho. Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.
Nebylo prokázáno, že by účinnost kombinace docetaxelu s karboplatinou nebyla ve srovnání s kombinací VCis ekvivalentní nebo že by byla horší.
Karcinom prostaty
Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické klinické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti (KPS) ≥60 % do následujících léčebných skupin:
Docetaxel v dávce 75 mg/m2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.
Docetaxel v dávce 30 mg/m2 podávaný týdně prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.
Mitoxantron v dávce 12 mg/m2 každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.
Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.
U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované ve skupině s docetaxelem podávaným týdně nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolní skupinou s mitoxantronem.
Výsledky účinnosti skupin s docetaxelem oproti kontrolní skupině jsou shrnuty v následující tabulce:
Cílová hodnota
Docetaxel každé
3 týdny
Docetaxel každý týden
Mitoxantron
každé 3 týdny
Počet pacientů
Medián přežití (měsíce)
95% CI
Poměr rizika
95% CI
Hodnota p†*
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
337
16,5
(14,4-18,6)
-
-
-
Počet pacientů
Procento PSA** odpovědi
95% CI
Hodnota p*
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
282
47,9
(41,9-53,9)
<030001
300
31,7
(26,4-37,3)
-
Počet pacientů
Procento snížení bolesti (%)
95% CI
Hodnota p*
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
157
21,7
(15,5-28,9)
-
Počet pacientů
Procento odpovědi nádoru (%) 95% CI
Hodnota p*
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
137
6,6
(3,0-12,1)
-
†Stratifikovaný log rank test
*Práh statistické významnosti = 0,0175
**PSA: Prostatický specifický antigen
Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jednou za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.
V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými skupinami pozorovány statisticky významné rozdíly.
Adenokarcinom žaludku
Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS >70, a to buď docetaxelem (T), (dávka 75 mg/m2 1. den) v kombinaci s cisplatinou (C), (dávka 75 mg/m2 1. den) a 5-fluorouracilem (F) (750 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (dávka 100 mg/m2 1. den) a 5-fluorouracilem (dávka 1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) ve skupině TCF a 4 (v rozmezí 1-12) ve skupině CF. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem. Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p=0,0004) ve prospěch skupiny TCF. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p=0,0201) ve prospěch skupiny TCF se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:
Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku
Cílová hodnota
TCF
n=221
CF
n=224
Medián TTP (měsíce)
5,6
3,7
(95% CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Poměr rizika
1,473
(95% CI)
(1,189-1,825)
*p-hodnota
0,0004
Medián přežití (měsíce)
9,2
8,6
(95% CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
odhad pro 2 roky (%)
18,4
8,8
Podíl rizika
1,293
(95% CI)
(1,041-1,606)
*p-hodnota
0,0201
Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%)
36,7
25,4
p-hodnota
0.0106
Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)
16,7
25,9
*Nestratifikovaný log rank test
Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch skupiny TCF v porovnání se skupinou CF.
Analýza aktualizace doby přežití provedená s mediánem doby následného sledování po léčbě 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán přínos ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že přínos TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsíci sledování.
Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch skupiny TCF. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5% konečného zhoršení celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p=0,0121) a prodloužena doba do definitivního zhoršení parametru KPS (p=0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.
Karcinom hlavy a krku
Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)
Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX 323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných skupin. Pacienti ve skupině s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) v dávce 75 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) v dávce 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥25% redukce dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejvíce 7 týdnů, podstoupili pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, radioterapii (RT) podle postupů pracoviště v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolní skupině dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m2 následovanou 5-fluorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (≥25% redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po přestávce minimálně 4 týdny a maximálně 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2,0 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66-70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti ve skupině TPF dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší ve skupině TPF v porovnání se skupinou PF, p=0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 měsíce) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíce. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch skupiny TPF v porovnání se skupinou PF (medián OS: 18,6 oproti 14,5 měsíce) s 28% snížením rizika mortality, p=0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:
Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-treat analýza)
Cílová hodnota
Docetaxel +
Cis+5-FU
n=177
Cis+5-FU
n=181
Medián přežití bez další progrese (měsíce)
(95% CI)
11,4
(10,1-14,0)
8,3
(7,4-9,1)
Upravený poměr rizika
(95% CI)
*p-hodnota
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
18,6
(15,7-24,0)
14,5
(11,6-18,7)
Poměr rizika
(95% CI)
**p-hodnota
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)
(95% CI)
67,8
(60,4-74,6)
53,6
(46,0-61,0)
***p-hodnota
0,006
Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii [chemoterapie+/-radioterapie] (%)
(95% CI)
72,3
(65,1-78,8)
58,6
(51,0-65,8)
***p-hodnota
0,006
Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii±radioterapii (měsíce)
(95% CI)
n=128
15,7
(13,4-24,6)
n=106
11.7
(10,2-17,4)
Poměr rizika
(95% CI)
**p-hodnota
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU
*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PSWHO)
**Log rank test
***Chí-kvadrát test
Parametry kvality života
U nemocných, léčených TPF, se jejich celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p=0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).
Parametry klinického přínosu
Hodnotící škála výkonnostního stavu pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.
Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl významně delší ve skupině TPF v porovnání se skupinou PF. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.
Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)
V randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze III (TAX 324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN). V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou skupin. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti ve skupině s docetaxelem dostali docetaxel (T) v dávce 75 mg/m2 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) v dávce 100 mg/m2 podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m2/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkového počtu 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, se podrobili chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolní skupině dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m2 v 30minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m2/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.
Pacienti v obou léčebných skupinách se po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) podrobili 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii ve skupině s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití, (OS), byl významně delší (log-rank test, p=0,0058) ve skupině ošetřované docetaxelem než ve skupině PF (medián OS: 70,6 oproti 30,1 měsíce), s 30% redukcí rizika smrti v porovnání s PF (poměr rizika (HR)=0,70, 95% interval spolehlivosti (CI)=0,54-0,90) při celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíce. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29% redukci rizika progrese nebo úmrtí a prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) o 22 měsíců (35,5 měsíce po TPF a 13,1 měsíce po PF). Toto zjištění bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank test p=0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.
Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)
Cílová hodnota
Docetaxel+Cis+5-FU
n=255
Cis+5-FU
n=246
Medián celkového přežití (měsíce)
(95% CI)
70,6
(49,0-NA)
30,1
(20,9-51,5)
Poměr rizika:
(95% CI)
*p-hodnota
0,70
(0,54-0,90)
0,0058
Medián PFS (měsíce)
(95% CI)
35,5
(19,3-NA)
13,1
(10,6-20,2)
Poměr rizika:
(95% CI)
**p-hodnota
0,71
(0,56-0,90)
0,004
Nejlepší celková odpověď (CR+PR) na chemoterapii (%)
(95% CI)
71,8
(65,8-77,2)
64,2
(57,9-70,2)
***p-hodnota
0,070
Nejlepší celková odpověď (CR+PR) na léčbu ve studii [chemoterapie+/-chemoradioterapie] (%)
(95%CI)
76,5
(70,8-81,5)
71,5
(65,5-77,1)
***p-hodnota
0,209
Poměr rizika menší než 1 vypovídá ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + fluorouracil
*nepřizpůsobený log rank test
**nepřizpůsobený log rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání
NA-neuplatňuje se
Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku, nezahrnující méně diferencovaný nasofaryngeální karcinom typu II a III (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)