| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina:
antagonista angiotezinu II, ATC kód: C09CA06
Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a orgánových poškození. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II, vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány interakcí s receptorem typu 1 (AT1).
Kandesartan-cilexetil je proléčivem vhodným k perorálnímu podání. Po podání se hydrolýzou esteru v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňuje na aktivní látku - kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní pro receptory AT1, s pevnou vazbou a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.
Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin. Neovlivňuje ACE, nepotencuje bradykinin nebo substanci P. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší u pacientů léčených kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na jiné hormonální receptory nebo iontové kanály důležité v systému kardiovaskulárních regulačních mechanismů. Antagonizace receptorů pro angiotenzin II (AT1) vede ke zvýšení plazmatické koncentrace reninu, angiotenzinu I a angiotenzinu II a ke snížení plazmatické koncentrace aldosteronu, závislé na podané dávce.
Hypertenze
U hypertenze kandesartan způsobuje na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence, bez reflexního vzestupu srdeční frekvence. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku významné hypotenze nebo "rebound" fenoménu po přerušení léčby.
Po jednorázovém podání dávky kandesartan-cilexetilu se projeví nástup antihypertenzního účinku v průběhu 2 hodin. Po opakovaném podání je maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku, dosaženo v průběhu 4 týdnů a antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává. Podle metaanalýzy je průměrný dodatečný účinek zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně malý. S ohledem na interindividuální variabilitu lze u některých pacientů očekávat vyšší než průměrný účinek. Kandesartan-cilexetil podávaný jednou denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní tlak po celý 24hodinový dávkový interval, přičemž rozdíly mezi maximálním a minimálním účinkem v rámci dávkového intervalu jsou malé. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u 1268 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Nejvyšší dosažená hodnota snížení krevního tlaku (systolický/ diastolický) byla 13,1/10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Kombinace kandesartan-cilexetilu s hydrochlorothiazidem má aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Zvýšení antihypertenzního účinku je pozorováno při kombinaci kandesartan-cilexetilu s amlodipinem nebo felodipinem.
Léky blokující systém renin-angiotenzin-aldosteron mají méně výrazný antihypertenzní účinek u černochů než u ostatních pacientů (obvykle jde o populaci s nízkým reninem). Týká se to i kandesartanu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku v průběhu léčby kandesartanem významně nižší u černochů než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a buďto neovlivňuje nebo zvyšuje rychlost glomerulární filtrace (GFR), zatímco cévní rezistence a filtrační frakce se snižují. V tříměsíční klinické studii u pacientů s hypertenzí, diabetem mellitem 2. typu a mikroalbuminurií snížil kandesartan-cilexetil vylučování albuminu močí (poměr albumin/kreatinin, průměr 30 %, 95% interval spolehlivosti 15-42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartanu na progresi diabetické nefropatie.
V randomizované klinické studii u 4937 starších pacientů (věk 70-89 let, z toho 21 % ve věku 80 let a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku byl sledován účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8-16 mg (průměrná dávka 12 mg) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on Cognition and Prognosis in the Erderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním cílovém parametru, který představoval závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní mozková příhoda a nefatální infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 pacient/roků ve skupině s kandesartanem, ve srovnání s 30 příhodami na 1000 pacient/roků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89; 95% CI 0,75 až 1,06; p = 0,19).
Srdeční selhání
Léčba kandesartan-cilexetilem snižuje mortalitu, snižuje hospitalizaci v důsledku srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory, jak bylo prokázáno v programu CHARM – „Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity“.
Tento mezinárodní, placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený studijní program u pacientů s chronickým srdečním selháním (CHF) s funkční klasifikací podle NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARM-Alternative (n = 2028) u pacientů s LVEF ≤ 40 % neléčených inhibitorem ACE kvůli intoleranci (především kvůli kašli, 72 %); CHARM-Added (n = 2548) u pacientů s LVEF ≤ 40 % a léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3023) u pacientů s LVEF > 40 %. Pacienti s optimální léčbou CHF na počátku programu byli randomizováni do skupiny užívající placebo nebo kandesartan-cilexetil (v dávce titrované od 4 mg nebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně nebo v nejvyšší tolerované dávce, průměrná dávka 24 mg) a sledováni po dobu 37,7 měsíce (medián). Po 6 měsících léčby bylo 63,3 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) na cílové dávce 32 mg.
Ve studii CHARM-Alternative byl celkový cílový parametr kardiovaskulární mortalita nebo první hospitalizace v důsledku CHF významně nižší u kandesartanu ve srovnání s placebem (poměr rizik (HR) 0,77; 95% CI 0,67-0,89, p < 0,001), což odpovídá 23% relativnímu snížení rizika. U 33 % pacientů na kandesartanu (95% CI: 30,1 až 36,0) a 40,0 % pacientů (95% CI: 37,0 až 43,1) se objevil tento cílový parametr, absolutní rozdíl 7,0 % (95% CI: 11,2 až 2,8). Čtrnáct pacientů bylo nutné v průběhu studie léčit, aby se u jednoho pacienta zabránilo úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizaci pro srdeční selhání. Celkový cílový parametr mortality ze všech příčin nebo první hospitalizace z důvodu CHF byl u kandesartanu též významně snížen, HR 0,80 (95% CI 0,70-0,92; p = 0,001). U 36,6 % pacientů léčených kandesartanem (95% CI: 33,7 až 39,7) a 42,7 % pacientů léčených placebem (95% CI: 39,6 až 45,8) se vyskytnul tento cílový parametr, absolutní rozdíl 6,0 % (95% CI: 10,3 až 1,8). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu CHF) těchto celkových cílových parametrů přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční klasifikace podle NYHA (p = 0,008).
Ve studii CHARM-Added byl celkový cílový parametr kardiovaskulární mortality nebo první hospitalizace z důvodů CHF významně snížen u kandesartanu ve srovnání s placebem, HR 0,85 (95 % CI 0,75-0,96; p = 0,011). To odpovídá relativnímu snížení rizika o 15 %. U 37,9 % (95% CI: 35,2 až 40,6) pacientů léčených kandesartanem a 42,3 % (95% CI: 39,6 až 45,1) pacientů léčených placebem se objevil tento cílový parametr, absolutní rozdíl 4,4 % (95% CI: 8,2 až 0,6). Dvacet tři pacienty bylo nutné v průběhu studie léčit, aby se u jednoho pacienta zabránilo úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizaci pro srdeční selhání. Celkový cílový parametr mortality ze všech příčin nebo první hospitalizace z důvodu CHF byl u kandesartanu též významně snížen HR 0,87 (95% CI 0,78-0,98; p = 0,021). U 42,2 % pacientů léčených kandesartanem (95% CI: 39,5 až 45,0) a 46,1 % pacientů léčených placebem (95% CI: 43,4 až 48,9) se vyskytnul tento cílový parametr, absolutní rozdíl 3,9 % (95% CI: 7,8 až 0,1). Jak mortalita, tak morbidita těchto celkových cílových parametrů přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční klasifikace podle NYHA (p = 0,020).
Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení celkového cílového parametru kardiovaskulární mortalita nebo první hospitalizace z důvodů CHF (HR 0,89; 95% CI: 0,77-1,03; p = 0,118).
Mortalita z jakékoliv příčiny nebyla statisticky významná, pokud byla hodnocena zvlášť pro každou ze tří studií CHARM. Mortalita ze všech příčin byla též posuzována v celkové populaci, CHARM-Alternative a CHARM-Added (HR 0,88; 95% CI: 0,79 až 0,98; p = 0,018) a ve všech třech studiích (HR 0,91; 95% CI: 0,83 až 1,00; p = 0,055).
Příznivé účinky kandesartanu byly konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví a souběžnou léčbu. Kandesartan byl účinný i u pacientů užívajících souběžně jak beta-blokátory, tak ACE-inhibitory a příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zda pacienti užívali ACE inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi či nikoliv.
U pacientů s CHF a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory, LVEF ≤ 40 %) snižuje kandesartan systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a koncentraci angiotenzinu II a snižuje hladiny aldosteronu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)