| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, antiagregans kromě heparinu, kombinace
ATC kód: B01AC30
Antitrombotický účinek kombinace kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu je založen na jejich různých biochemických mechanismech.
Kyselina acetylsalicylová ireverzibilně inaktivuje enzym cyklooxygenázu v krevních destičkách, čímž zabraňuje produkci tromboxanu A2, který je mocným stimulátorem agregace destiček a vazokonstrikce.
Dipyridamol inhibuje vychytávání adenosinu v erytrocytech, krevních destičkách a endoteliálních buňkách za podmínek in vivo i in vitro. Inhibice dosahuje v maximu přibližně 80% a její intenzita je při terapeutických koncentracích (0,5 - 2,0 μg/ml) závislá na podané dávce. Následně dochází lokálně ke zvýšení koncentrace adenosinu, který působí na A2 receptor trombocytů, čímž stimuluje destičkovou adenylátcyklázu, a tak zvyšuje hladinu cAMP v trombocytech.
Tím je agregace destiček na různé podněty jako destičkový faktor (PAF), kolagen a adenosin-difosfát (ADP) inhibována. Snížení agregace krevních destiček snižuje jejich konzumpci k normálním hodnotám. Navíc má adenosin vazodilatační účinky, což je jeden z mechanismů, kterým dipyridamol vyvolává vazodilataci.
Bylo prokázáno, že dipyridamol u pacientů po mozkové příhodě snižuje hustotu protrombotických povrchových proteinů (PAR-1: receptor pro trombin) na krevních destičkách, stejně jako snižuje hladinu C-reaktivního proteinu (CRP) a von Willebrandova faktoru (vWF). Výzkum in vitro ukázal, že dipyridamol selektivně inhibuje prozánětlivé cytokiny (MCP-1 a MMP-9), které vznikají ve vzájemné interakci mezi trombocyty a monocyty.
Dipyridamol inhibuje v různých tkáních fosfodiesterázu (PDE).
Zatímco je inhibice cAMP-PDE slabá, terapeutické hladiny dipyridamolu inhibují cGMP-PDE, čímž zesilují zvýšení cGMP produkované EDRF (endoteliální uvolňující faktor, identický s oxidem dusnatým (NO)).
Dipyridamol zvyšuje výdej t-PA z endoteliálních buněk mikrovaskulatury a bylo prokázáno, že v závislosti na dávce zesiluje antitrombotické vlastnosti endoteliálních buněk, pokud jde o vznik trombu na přilehlé subendoteliální matrix. Dipyridamol je mocný inhibitor oxy- a peroxy-radikálů.
Dipyridamol dále stimuluje biosyntézu a uvolňování prostacyklinu z endotelu a snižuje trombogenicitu subendoteliálních struktur zvýšením koncentrace ochranného mediátoru 13- HODE (13-hydroxyoktadekadienová kyselina).
Zatímco acetylsalicylová kyselina inhibuje jen agregaci krevních destiček, dipyridamol navíc inhibuje aktivaci krevních destiček a jejich adhezi. Proto lze očekávat dodatečný přínos při podávání kombinace obou léků.
Klinické studie:
Kombinace dipyridamol/kyselina acetylsalicylová byla zkoumána ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii trvající 24 měsíců s názvem E uropean S troke P revention S tudy 2 ( ESPS-2 ), které se zúčastnilo 6 602 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou (TIA), které vznikly během tří měsíců před vstupem do studie. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř léčebných skupin: ASA/dipyridamol s prodlouženým uvolňováním 25 mg/200 mg; dipyridamol s prodlouženým uvolňováním (ER DP) 200 mg samotný; ASA 25 mg samotná; nebo placebo. Pacienti dostávali jednu tobolku dvakrát denně (ráno a večer). Hodnocení účinnosti zahrnovalo analýzy mozkových příhod (fatální nebo nefatální) a úmrtí (ze všech příčin), jak bylo potvrzeno zaslepenou skupinou hodnocení morbidity a mortality. Ve studii ESPS-2 kombinace dipyridamol/kyselina acetylsalicylová snížila riziko mozkové příhody o 22,1% ve srovnání se samotnou ASA v dávce 50 mg/den (p = 0,008) a snížila riziko mozkové příhody o 24,4% ve srovnání se samotným dipyridamolem s prodlouženým uvolňováním v dávce 400 mg/den (p = 0,002). Kombinace dipyridamol/kyselina acetylsalicylová snížila riziko mozkové příhody o 36,8% ve srovnání s placebem (p < 0,001).
Výsledky studie ESPS-2 jsou podporovány studií ESPRIT ( E uropean/Australasian S troke P revention in R eversible I schaemia T rial), která zkoumala kombinovanou léčbu dipyridamolem v dávce 400 mg denně (83% pacientů bylo léčeno formou dipyridamolu s prodlouženým uvolňováním) a ASA v dávce 30 - 325 mg denně. Celkem 2 739 pacientů po ischemické mozkové příhodě tepenného původu bylo zapojeno do ramene se samotnou ASA (n = 1 376) a do ramene s kombinací ASA plus dipyridamol (n = 1 363). Primární cíl se skládal z úmrtí ze všech cévních příčin, nefatálních mozkových příhod, nefatálních infarktů myokardu (MI), nebo významné krvácivé komplikace. Pacienti ve skupině ASA plus dipyridamol vykazovali o 20% nižší riziko (p < 0,05) pokud jde o primární složený cíl ve srovnání s pacienty ve skupině se samotnou ASA (12,7% proti 15,7%; poměr rizika 0,80, 95% CI 0,66- 0,98).
Studie PRoFESS ( PR eventi o n Regimen F or E ffectively avoiding S econd S trokes) byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, double-dummy, aktivně a placebem kontrolovaná, s faktoriálem 2x2 a paralelním uspořádáním skupin. Srovnávala kombinaci dipyridamol/kyselina acetylsalicylová s klopidogrelem, a s telmisartanem s odpovídajícím placebem při prevenci mozkových příhod u pacientů, kteří již prodělali ischemickou mozkovou příhodu z jiné než kardioembolické příčiny. Celkem 20 332 pacientů bylo randomizováno k užívání kombinace dipyridamol/kyselina acetylsalicylová (n = 10 181) nebo k užívání klopidogrelu (n = 10 151), přičemž oba přípravky byly podávány na pozadí standardní léčby. Primárním cílem byl čas do první recidivy mozkové příhody jakéhokoliv typu.
Výskyt primárního cíle byl podobný v obou léčebných skupinách (9,0% pro kombinaci dipyridamol/kyselina acetylsalicylová oproti 8,8% pro klopidogrel; HR 1,01; 95% CI 0,92 - 1,11). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi skupinou léčenou kombinací dipyridamol/kyselina acetylsalicylová a skupinou léčenou klopidogrelem v několika dalších důležitých předem specifikovaných cílech, včetně složeného cíle tvořeného recidivou mozkové příhody, infarktu myokardu nebo úmrtí z cévní příčiny (13,1% v obou léčebných skupinách; HR 0,99; 95% CI 0,92 - 1,07) a složeného cíle tvořeného recidivou mozkové příhody nebo významné krvácivé příhody (11,7% pro kombinaci dipyridamol/kyselina acetylsalicylová proti 11,4 % pro klopidogrel; HR 1,03, 95% CI 0,95 - 1,11). Funkční neurologický výsledek po 3 měsících po recidivě mozkové příhody byl hodnocen pomocí stupnice Modified Rankin Scale (MRS) a nebyl přitom pozorován žádný významný rozdíl v distribuci MRS mezi kombinací dipyridamol/kyselina acetylsalicylová a klopidogrelem (p = 0,3073 v testu lineárního trendu Cochran-Armitage).
U více pacientů randomizovaných do skupiny ASA+ER-DP (4,1%) než do skupiny s dipyridamolem (3,6%) se vyskytla velká hemoragická příhoda (HR = 1,15; 95% CI 1,00, 1,32; p = 0,0571). Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl převážně způsobený vyšším výskytem život neohrožující velké hemoragické příhody ve skupině ASA+ER-DP (2,9%) ve srovnání se skupinou s klopidogrelem (2,5%), zatímco výskyt život ohrožující hemoragické příhody byl v obou skupinách podobný (128 pacientů oproti 116 pacientům). Celkový výskyt intrakraniálního krvácení byl vyšší ve skupině ASA+ER-DP (1,4%) než ve skupině klopidogrelu (1,0%) s HR 1,42 (95% CI 1,11, 1,83) s p-hodnotou 0,0062. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl způsoben především vyšším výskytem hemoragických mozkových příhod ve skupině ASA+ER-DP (0,9% oproti klopidogrelu 0,5%).)
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)