| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, taxany, ATC kód: L01CD01
Paklitaxel je nové antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimérů a vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že inhibuje jejich depolymerizaci. Výsledkem této stabilizace je inhibice normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro interfázi a mitotickou funkci buněk. Kromě toho paklitaxel také indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze.
Při chemoterapii karcinomu ovaria první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou velkých randomizovaných a kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m2 /cis-platina 75 mg/m2 ). Ve studii Intergroup (BMS CA139–209) bylo více než 650 pacientek s primárním ovariálním karcinomem ve stadiu II b-c, III nebo IV léčených paklitaxelem 175 mg/m2/3 hod. s následným podáním cisplatiny (75 mg/m2) nebo kontrolního léku v maximálně devíti léčebných cyklech. Druhá velká studie (GOG-111/BMS CA139-022) zahrnující více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV s reziduálním nálezem > po laparatomii nebo se vzdálenými metastázami, hodnotila maximálně 6 cyklů terapie paklitaxelem (135 mg/m2 v průběhu 24 hod.) s následným podáním cis-platiny (75 mg/m2) a nebo kontrolního léku. I přesto, že oba terapeutické režimy podávání paklitaxelu nebyly přímo srovnávané, pacientky léčené kombinací paklitaxelu a cis-platiny vykazovaly vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání se standardní léčbou. Zvýšená neurotoxicita, artralgie/myalgie, ale snížená myelosuprese byly pozorovány u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených tříhodinovou infuzí paklitaxelem/cis-platinou v porovnání s pacientkami léčenými kombinací cyklofosfamid/cisplatina.
V průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3 121 pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo byly bez chemoterapie po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA139-223). Střední délka sledování byla 69 měsíců. Celkově vykazovaly pacientky léčené paklitaxelem významné snížení rizika opakování choroby o 18 % v poměru k pacientkám léčeným AC v monoterapii (p=0,0014) a také významné snížení rizika úmrtí o 19%
(p = 0,0044). Retrospektivní analýzy prokázaly prospěch ve všech podskupinách pacientek. U pacientek s nádory s negativními hormonálními receptory či s nádory s neznámými hormonálními receptory byla zaznamenána 28 % redukce rizika recidivy onemocnění (95% CI: 0,59 - 0,86). V podskupině pacientek s nádory s pozitivními hormonálními receptory bylo 9% riziko recidivy onemocnění (95% CI: 0,78- ,07). Studie však nestudovala vliv léčby AC rozšířené na více než čtyři cykly. Na základě pouze této studie nelze vyloučit, že pozorovaný účinek může být zčásti způsoben rozdílným průběhem chemoterapie mezi dvěma rameny (4 cykly AC; 8 cyklů AC + paklitaxel). Proto se má adjuvantní léčba paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené AC terapii.
Ve druhé velké klinické studii u adjuvantního karcinomu prsu s pozitivním nálezem uzlin a s podobným průběhem bylo randomizováno 3 060 pacientek, kterým byl podáván resp. nepodáván paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225 mg/m2 po předcházejících čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Po střední době sledování 64 měsíců měly pacientky užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší riziko recidivy onemocnění ve srovnání s pacientkami, které dostávaly pouze AC (p = 0,006). Léčba paklitaxelem také vedla k 7% snížení rizika úmrtí (95% CI: 0,78 - 1,12). Všechny analýzy podskupin upřednostňovaly režim s paklitaxelem. V této studii měly pacientky s nádory s pozitivními hormonálními receptory snížené riziko recidivy onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6 - 0,92); v podskupině pacientek s nádory s negativním hormonálním receptorem bylo riziko recidivy onemocnění sníženo o 10 % (95% CI: 0,7 - 1,11).
Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu sledována ve dvou klíčových, randomizovaných, kontrolovaných a otevřených studiích fáze III.
V první studii (BMS CA139-278) byla porovnávána kombinace bolusu doxorubicinu (50 mg/m2) podaného 24 hod. po aplikaci paklitaxelu (220 mg/m2 v 3-hod. infuzi) (AT) se standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž byly oba režimy podávané každé tři týdny po dobu 8 cyklů. Do této randomizované studie bylo zařazeno 267 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které buď dosud neužívaly chemoterapii nebo užívaly pouze neantracyklinovou chemoterapii jako adjuvantní. Výsledky prokázaly signifikantní rozdíl v délce doby do progrese u pacientek užívajících AT režim v porovnání s FAC režimem (8,2 v porovnání se 6,2 měsíci; p = 0,029). Střední doba přežívání byla vyšší u režimu paklitaxel/doxorubicin (AT) v porovnání s režimem FAC (23,0 měsíců v porovnání s 18,3 měsíci; p = 0,004). V AT terapeutickém režimu užívalo 44% pacientek následnou chemoterapii, která v 7 % zahrnovala taxany, v FAC režimu užívalo následnou chemoterapii 48 % pacientek a taxany byly do terapie zahrnuty v 50 %. Celkový poměr odpovědi byl rovněž signifikantně vyšší v AT režimu než ve FAC režimu (68 % oproti 55 %). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď 19 % ve srovnání s 8 % odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti byly postupně potvrzené nezávislým zaslepeným hodnocením.
Ve druhé klíčové studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu v plánované analýze podskupiny studie HO648g (pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, které byly léčeny v předcházející adjuvantní terapii antracykliny). Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které nebyly léčené předcházející adjuvantní terapií antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m2) v tříhodinové infuzi každé tři týdny byla porovnávána s léčbou pouze paklitaxelem (175 mg/m2) v 3-hodinové infuzi každé tři týdny u 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+ podle imunohistochemického vyšetření) a které již byly v minulosti léčeny antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny minimálně v šesti cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jedenkrát týdně až do progrese onemocnění. Studie prokázala výrazný přínos kombinace paklitaxel/trastuzumab z hlediska doby do progrese (6,9 měsíců vs 3 měsíce), míru odpovědi na léčbu (41 % vs 17 %) a délku trvání odpovědi (10,5 měsíců vs 4,5 měsíců) ve srovnání s podáváním samotného paklitaxelu. Mezi nejvýznamnější případy toxicity vyskytující se při podávání kombinace paklitaxel/trastuzumab patřila srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).
Při léčbě pokročilého nemalobunečného karcinomu plic bylo hodnoceno podávání palitaxelu v dávce 175 mg/m2 s následným podáním cisplatiny 80 mg/m2 ve dvou klinických studiích fáze III u 367 pacientů s NSCLC. Obě studie byly randomizované, v jednom případě byla porovnávána uvedená léčba cisplatinou 100 mg/m2, v druhém případě léčba teniposidem 100 mg/m2 s následným podáním cisplatiny 80 mg/m2 (367 pacientů v porovnávané skupině). Výsledky byly v obou případech podobné. U primárního výsledného parametru mortality nebyly nalezeny významné rozdíly mezi režimem s paklitaxelem a porovnávaným léčebným režimem (medián přežití 9,5 měsíců při režimu s paklitaxelem a 9,9 měsíců v porovnávané skupině). Ani u ukazatelů přežití bez progrese nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma způsoby léčby. Z hlediska míry odpovědi na léčbu byl zaznamenán významný přínos. Výsledky ukazatelů kvality života poukazují na to, že léčba paklitaxelem méně snižuje chuť k jídlu a vykazuje nižší výskyt periferní neuropatie (p < 0,008).
V léčbě KS při AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v nesrovnávací studii u pacientů s pokročilým KS dříve léčených systémovou chemoterapií. Primárním výsledným ukazatelem byla nejlepší odpověď nádoru na léčbu. Ze 107 pacientů bylo 63 rezistentních na lipozomální antracykliny. Tato podskupina je považována za základ populace vhodné pro terapii. Celkový poměr úspěšnosti (úplná/částečná odpověď) po 15 léčebných cyklech byl u pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny 57 % (CI 44 - 70 %). Více než 50 % odpovědí se zachyceno po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na inhibitory proteáz byla rychlost odpovědi srovnatelná u pacientů, kteří nikdy neužívali inhibitory proteáz (55,6 %), a těch, kteří je užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Střední doba do progrese choroby v základní skupině byla 468 dní (95 % CI 257-NE). Střední doba přežití nebyla sumarizována, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)