| salt:hasText
| -
Farmako-terapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC-kód: L01XX17.
Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy Ι topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.
Ovariální karcinom s relapsem
Ve srovnávací studii topotekanu a paclitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n = 112 a n = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paclitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paclitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paclitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).
V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paclitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 – 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %. )
Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).
Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.
SCLC s relapsem
Ve fázi III klinické studie byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba [BSC] [n = 71] se samotnou BSC [n = 70] u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby [střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC], u kterých nebyla opakovaná léčba i.v. cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % I.S.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů [95 % C.I. 18,3; 31,6] ve srovnání s 13,9 týdny [95 % C.I. 11,1; 18,6] u pacientů užívajících samotnou BSC [p=0,0104].
Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.
K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu, byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).
Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem
Studie 065
Studie 396
Perorální topotekan
Intravenózní
topotekan
Perorální topotekan
Intravenózní
topotekan
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
Střední doba přežití (týdny) (95% IS)
32,3
(26,3, 40,9)
25,1
(21,1, 33,0)
33,0
(29,1, 42,4)
35,0
(31,0, 37,1)
Poměr rizik (95% IS)
0,88 (0,59, 1,31)
0,88 (0,7, 1,11)
Odezva na léčbu (%)
(95% IS)
23,1
(11,6, 34,5
14,8
(5,3, 24,3)
18,3
(12,2, 24,4)
21,9
(15,3, 28,5)
Rozdíl v reakci
(95% IS)
8,3 (-6,6, 23,1)
-3,6 (-12,6, 5,5)
Střední doba do
progrese (týdny)
(95% IS)
14,9
(8,3, 21,3)
13,1
(11,6, 18,3)
11,9
(9,7, 14,1)
14,6
(13,3, 18,9)
Poměr rizik (95 % IS)
0,90 (0,60, 1,35)
1,21 (0,96, 1,53)
N = celkový počet léčených pacientů.
IS = interval spolehlivosti.
Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne a 12,3 týdne). Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).
Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu [n = 480] u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).
V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činila míra odpovědi na léčbu 4,0 %.
Karcinom děložního hrdla
Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).
Výsledky studie GOG-0179
ITT populace
Cisplatina
50 mg / m2 d. 1
q21 d.
Cisplatina
50 mg / m2 d. 1 +
Topotekan
0,75 mg / m2 dx3
q21
Přežití (měsíce)
(n = 146)
(n = 147)
Medián (95 % I.S.)
6,5 (5,8, 8,8)
9,4 (7,9, 11,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)
0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota
0,033
Pacientky
bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)
(n = 46)
(n = 44)
Medián (95 % I.S.)
8,8 (6,4, 11,5)
15,7 (11,9, 17,7)
Poměr rizik (95 % I.S.)
0,51 (0,31, 0,82)
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)
(n = 72)
(n = 69)
Medián (95 % I.S.)
5,9 (4,7, 8,8)
7,9 (5,5, 10,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)
0,85 (0,59, 1,21)
U pacientek (n = 39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % I.S.: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatriční pacienti
Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci, k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.
V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce 2,0 mg/m2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfuze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfuzi trombocytů ve více než 139 a 159 cyklech (30,5 % a 34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)