| salt:hasText
| - Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.
Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči valgancikloviru je přechodná a nízká. Absolutní biologická dostupnost gancikloviru z valgancikloviru byla přibližně 60 % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice gancikloviru je podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická dostupnost gancikloviru po perorálním podání dávky 1000 mg gancikloviru ( v tobolkách) je 6–8 %.
Valganciklovir u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:
Parametr
Ganciklovir�(5 mg/kg, i.v.)�n = 18
Valganciklovir (900 mg, p.o.)�n = 25
Ganciklovir
Valganciklovir
AUC(0 - 12 h) ((g.h/ml)
28,6 ( 9,0
32,8 ( 10,1
0,37 ( 0,22
Cmax ((g/ml)
10,4 ( 4,9
6,7 ( 2,1
0,18 ( 0,06
Účinnost gancikloviru dle prodloužení intervalu progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou expozicí (AUC).
Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:
Systémová expozice gancikloviru v rovnovážném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:
Parametr
Ganciklovir�(1000 mg třikrát denně�n = 82
Valganciklovir �(900 mg jednou denně)�n = 161
Ganciklovir
AUC (0 - 24h) ((g.h/ml)
28,0 ( 10,9
46,3 ( 15,2
Cmax ((g/ml)
1,4 ( 0,5
5,3 ( 1,5
Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním podání valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu renální funkce obdobná.
Účinek potravy:
Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru po podání valgancikloviru v rozmezí dávky od 450 do 2625 mg byla prokázána pouze při příjmu potravy. Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší hodnoty střední AUC gancikloviru (přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně 14 %) než nalačno. Pokud je Valcyte podáván s jídlem, klesají také individuální odchylky v expozici gancikloviru. V klinických studiích byl Valcyte podáván pouze současně s jídlem. Proto je doporučováno podávat Valcyte s jídlem (viz bod 4.2).
Distribuce
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru na bílkoviny. Vazba gancikloviru na plazmatické bílkoviny je 1–2 % při plazmatických koncentracích látky od 0,5 až 51 (g/ml. Distribuční objem gancikloviru v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 0,680 ( 0,161 l/kg (n=114).
Metabolizmus
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné metabolity. Po perorálním podání jedné dávky (1000 mg) radioaktivně značeného gancikloviru netvořilo množství metabolitu více než 1–2 % z celkové radioaktivity naměřené ve stolici a v moči.
Eliminace
Po podání přípravku Valcyte je stejně jako u gancikloviru hlavní cestou eliminace valgancikloviru renální exkrece glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Renální clearance tvoří 81,5 % ( 22 % (n=70) systémové clearance gancikloviru. Poločas gancikloviru z valgancikloviru je u HIV a CMV seropozitivních pacientů 4,1 ( 0,9 hodin.
Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Snižující se funkce ledvin vede ke snížení clearance gancikloviru z valgancikloviru s odpovídajícím prodloužením terminačního poločasu. Proto je u pacientů se sníženou funkcí ledvin nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a bod 4.4).
Pacienti na hemodialýze
Pro pacienty léčené hemodialýzou nelze doporučit žádné dávkovací schéma pro Valcyte 450 mg potahované tablety. Důvodem je skutečnost, že pro tyto pacienty je zapotřebí individuální dávky nižší, než je 450 mg tableta. Proto by Valcyte neměl být těmto pacientům podáván (viz body 4.2 a 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Valcyte nebyla u pacientů se sníženou funkcí jater studována. Vzhledem k tomu, že je ganciklovir je eliminován ledvinami, neměla by porucha funkce jater farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není doporučováno žádné zvláštní dávkování.
Pediatričtí pacienti
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu až 100 dnů. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věková rozmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným povrchem, tak renálními funkcemi. U pacientů s clearance kreatininu 70,4 ml/min byla průměrná celková clearance 5,3 l/h (88,3 ml/min). Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty Cmax, t½ a AUC včetně standardních odchylek u příslušných pediatrických věkových skupin ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:
PK parametr
Dospělí*
Pediatričtí pacienti
≥ 18 let�(n=160)
≤ 2 roky (n=17)
> 2 - < 12 let�(n=21)
≥ 12 let�(n=25)
AUC0-24h ((g . h/ml)
46,3 ( 15,2
64,3 ± 29,2
59,2 ± 15,1
50,3 ± 15,0
Cmax ((g/ml)
5,3 ( 1,5
10,3 ± 3,3
9,4 ± 2,7
8,0 ± 2,4
Clearance (l/h)
12,7 ± 4,5
2,5 ± 2,4
4,5 ± 2,9
6,4 ± 2,9
t1/2 (h)
6,5 ± 1,4
3,1 ±1,4
4,1 ± 1,3
5,5 ± 1,1
* Výňatek z hlášení ze studie PV 16000
Jednodenní dávkování přípravku Valcyte bylo založeno na velikosti tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (CrCl) odvozené z modifikovaného Schwartzova vzorce a bylo vypočítáno za použití následující rovnice:
Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CrCl (vypočítaná za použití modifikovaného Schwartzova vzorce), kde
kde k = 0,45 u pacientů ve věku < 2 roky, 0,55 pro chlapce ve věku 2 až < 13 let a dívky ve věku 2 až 16 let a 0,7 pro chlapce ve věku 13 až 16 let.
Dávka nesmí překročit dávku pro dospělé 900 mg. Pokud při výpočtu clearance kreatininu podle Schwartze překročí výsledné hodnoty 150 ml/min/1,73 m2, pak se v rovnici použije maximální hodnota 150 ml/min/1,73 m2. Je nutné poznamenat, že dávkovací algoritmus u pediatrických pacientů byl vyvinut pouze na základě farmakokinetických údajů a nebyl ověřen ve studiích účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1).
Farmakokinetika gancikloviru byla rovněž hodnocena u 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dnů se symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV. Všichni pacienti dostávali ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro přípravu perorálního roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně. Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce 16 mg/kg dvakrát denně poskytuje u novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce 6 mg/kg podaný intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako je účinná intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg. Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, Cmax a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:
PK Parametr
Dospělí
Novorozenci
5 mg/kg GAN
Jednorázová dávka�(n=8)
6 mg/kg GAN
Dvakrát denně�(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně�(n=19)
AUC0-∞ (mg.h/l)
25,4 ± 4,32
-
-
AUC12h (mg . h/l)
-
38,2 ± 42,7
30,1 ± 15,1
Cmax ((g/ml)
9,03± 1,26
12,9 ± 21,5
5,44 ± 4,04
t1/2 (h)
3,32 ± 0,47
2,52 ± 0,55
2,98 ± 1,26
GAN = Ganciklovir, i.v.
VAL = Valganciklovir, perorálně
Farmakokinetické modelování prokázalo, že u novorozenců byla typická hodnota clearance (l/h) 0,146 x tělesná hmotnost1,68, distribuční objem (l) 1,15 x tělesná hmotnost a biologická dostupnost gancikloviru 54 %. Tyto údaje jsou příliš omezené, aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)