| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny.�ATC kód: N05AH04.
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 receptorům, má u přípravku Quetiapine Accord tablety s prodlouženým uvolňováním přispívat k jeho antipsychotickým účinkům a nízké pravděpodobnosti výskytu extrapyramidových příznaků (EPS). N-desalkylkvetiapin má dále ve srovnání s typickými antipsychotiky vysokou afinitu k serotoninovým 5HT1 receptorům a norquetiapin má navíc vysokou afinitu k adrenalinovému přenašeči ("norepinephrine transporter" - NET). Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa1- receptorům a nízkou afinitu k adrenergním alfa2 receptorům. Kvetiapin má jen zanedbatelnou afinitu k muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům.
Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněná vyhýbavá odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.
V předklinických testech určených k predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický system tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).
Klinická účinnost
Schizofrenie � Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v klinické "switch" studii kontrolované aktivní léčbou (kvetiapin s okamžitým uvolňováním - kvetiapin s prodlouženým uvolňováním) u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.
Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre ve škále PANSS mezi bazální hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce 400 mg.
V 6týdenní "switch" studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20% a více od randomizace do kterékoliv další návštěvy. U pacientů stabilizovaných na kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 400 až 800 mg denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.
V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících léčby bylo 14,3% ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 68,2% ve skupině s placebem. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12, týdnu .
Bipolární porucha � Ve dvou klinických studiích monoterapie při léčbě středně závažné až závažné manické epizody vykázal kvetiapin vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12. týdnu. Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v týdnu 3 a 6 jsou omezené, avšak kombinovaná léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.
V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového skóre podle MADRS.
Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II), byl kvetiapin v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. V průběhu krátkodobého hodnocení nebyl pozorován dodatečný efekt dávky 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.
V dlouhodobých klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu v dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu (oproti placebu) na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.
Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byla kombinace s kvetiapinem účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.
V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence (recidiv) u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5%), ve skupině s placebem 208 (51,5%) a ve skupině s lithiem 95 (26,1%). U pacientů, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem, při srovnání pokračování léčby kvetiapinem ve srovnání s převedením na lithium, výsledky ukazují, že převod na lithium nevede k prodloužení doby do rekurence příhody.
Depresivní epizody v rámci velké depresivní poruchy � Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný �v dávkách 150 mg a 300 mg jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení celkového skóre podle MADRS (průměrná změna LS oproti placebu 2-3,3 bodu).
Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání přídavné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost v monoterapii (viz níže).
Následující studie byly provedeny s přípravkem kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídavná léčba.
Ve třech ze čtyř klinických studií s přípravkem kvetiapin s prodlouženým uvolňovánímv monoterapii u pacientů s depresivní nemocí prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní nemocí ve škále podle Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (průměrná změna LS oproti placebo o 2-4 body).
V monoterapeutické klinické studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti s depresivní epizodou stabilizováni v otevřené fázi studie kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň 12 týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2% u pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4% u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
V krátkodobé 9týdenní studii s flexibilním dávkováním v rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů bez demence (66 až 89 let) s velkou depresivní poruchou, vykázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve škále MADRS (průměrná změna LS oproti placebu -7,54). V této studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, byla až na výskyt extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a "Klinická bezpečnost" níže) u starších pacientů srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u jiných dospělých (18-65 let). Podíl pacientů starších než 75 let byl 19%.
Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8% pro kvetiapin a 8,0% pro placebo; bipolární manie: 11,2% pro kvetiapin a 11,4% pro placebo). Nejvyšší frekvence extrapyramidových symptomů ve srovnání s placebem byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u velké depresivní poruchy (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9% pro kvetiapin a 3,8% pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u velké depresivní poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4% pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2% pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u starších pacientů s velkou depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0% pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3% pro placebo. Výskyt jednotlivých nežádoucích příhod byl u bipolární deprese i u velké depresivní choroby obecně nízký a nepřekročil 4% v žádné léčebné skupině.
V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených kvetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené kvetiapinem s přírůstkem ≥ 7% tělesné hmotnosti kolísal od 5,3% u denní dávky 50 mg do 15,5% u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7% pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu zahrnovaly otevřenou fázi studie (v rozmezí od 4 do 36 týdnů), v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností na počátku otevřené fáze. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností na počátku otevřené fáze.
V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
V placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 1,72% u pacientů léčených kvetiapinem a 0,73% u pacientů na placebu. V placebem kontrolovaných, otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 0,5 x 109/l 0,21% u pacientů léčených kvetiapinem a 0% u pacientů na placebu a výskyt měření v mezích ≥ 0,5 až < 1,0 x 109/l byl 0,75% u pacientů na kvetiapinu a 0,11% u pacientů na placebu.
Katarakta/neprůhlednost čočky
V klinické studii zjišťující kataraktogenní potenciál kvetiapinu (v dávce 200 – 800 mg/den) ve srovnání s risperidonem (v dávce 2 – 8 mg/den) u pacientů se schizofrenií a schizoafektivní poruchou, nebyl, u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců, výskyt zvýšeného stupně opacity čočky u kvetiapinu (4%) vyšší než u risperidonu (10%).
Děti a adolescenti (10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n=284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45% populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n=222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400-600 mg/den; schizofrenie 400 - 800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.
Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin v dávce 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50%) byl 64% pro kvetiapin 400 mg/den, 58% pro 600 mg/den a 37% pro placebo.
Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin v dávce 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥ 30% oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.
Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Extrapyramidové symptomy
V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u adolescentů (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9% pro kvetiapin a 5,3% pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhla 4,1% v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a adolescentů (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6% pro kvetiapin a 1,1% pro placebo. V dlouhodobé otevřené studii s kvetiapinem u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10%.
Nárůst tělesné hmotnosti
V krátkodobých klinických studiích u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17% pacientů užívajících kvetiapin a 2,5% pacientů užívajících placebo ≥ 7% své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3% pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.
Sebevraždy / sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4% (2/147) pro kvetiapin a 1,3% pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,0% (2/193) pro kvetiapin a 0% pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)