| salt:hasText
| - Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika. ATC kód: L01XX17.
Protinádorová aktivita topotekanu spoèívá v inhibici topoizomerázy I, což je enzym, který úzce spojen s procesem replikace DNA tak, že uvolòuje torzní napìtí molekuly DNA pøed pohybující se
replikaèní vidlièkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi
enzymem a štìpeným vláknem DNA, což je mezistupeò katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buòce k indukci jednovláknových zlomù v DNA asociovaných s proteiny.
Recidivující ovariální karcinom
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léèených v první fázi cytostatiky na bázi platiny (n = 112, resp. 114) byla zaznamenána odpovìï na léèbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léèených topotekanem oproti 14 % (8
%, 20 %) pacientek léèených paklitaxelem. Støední doba k zaèátku progrese onemocnìní byla 19 týdnù pøi léèbì topotekanem a 15 týdnù pøi léèbì paclitaxelem (pomìr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Støední
doba pøežívání byla u topotekanu 62 týdnù, u paklitaxelu 53 týdnù (pomìr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).
V celém programu zamìøeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky
byly v pøedchozím období léèeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) èinila terapeutická odpovìï 16 %. Støední doba do zaèátku odpovìdi na léèbu èinila v klinických studiích 7,6-11,6 týdnù. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla úèinná nebo u nichž došlo bìhem 3 mìsícù
po léèbì cisplatinou k recidivì (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpovìï 10 %.
Tyto údaje je nutno hodnotit v souvislosti s celkovým bezpeènostním profilem léèivého pøípravku, zvláštì pak ve vztahu k hematologické toxicitì (viz bod 4.8).
Retrospektivnì byly analyzovány údaje 523 pacientek s recidivou ovariálního karcinomu. Úplná nebo èásteèná odpovìï na léèbu byla pozorována v 87 pøípadech, z toho u 13 pacientek bìhem pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještì pozdìji. Z pacientek, které byly léèeny více než šesti cykly, 91 % buï dokonèilo léèbu podle plánu nebo bylo léèeno až do progrese onemocnìní a pouze u 3 % byla léèba ukonèena pro nežádoucí úèinky.
Recidivující SCLC
V klinické studii fáze III byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnìjší symptomatická léèba [BSC = best supportive care] [n = 71] se samotnou BSC [n = 70] u pacientù s relapsem následujícím po léèbì první linie [støední doba k zaèátku progrese onemocnìní [TTP] od ukonèení léèby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC], u kterých nebyla opakovaná léèba i.v. cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupinì užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového pøežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený pomìr rizik èinil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% IS: 0,45; 0,90). Støední doba pøežití u pacientù léèených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnù [95 % IS: 18,3; 31,6] ve srovnání s 13,9 týdny [95 % IS: 11,1; 18,6] u pacientù užívajících samotnou BSC [p = 0,0104].
Hlášení symptomù pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšení symptomù u perorálního topotekanu v kombinaci s BSC.
K posouzení úèinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientù, u kterých došlo k recidivì za ≥90 dnù po skonèení jednoho pøedchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomù pacienty pøi nezaslepeném hodnocení v obou tìchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léèba topotekanem spojena s podobným paliativním úèinkem na symptomy u pacientù s relapsem SCLC reagujícím na léèbu.
Tabulka 1. Souhrn údajù týkajících se pøežití, èetnosti odpovìdi a doby do zaèátku progrese onemocnìní u pacientù s SCLC léèených perorálnì nebo intravenóznì topotekanem
Studie 065
Studie 396
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
Medián doby pøežití (týdny)
(95% IS)
32,3 (26,3; 40,9)
25,1 (21,1; 33,0)
33,0 (29,1; 42,4)
35,0 (31,0; 37,1)
Pomìr rizik (95% IS)
0,88 (0,59; 1,31)
0,88 (0,7; 1,11)
Èetnost odpovìdi (%) (95% IS)
23,1 (11,6; 34,5)
14,8 (5,3; 24,3)
18,3 (12,2; 24,4)
21,9 (15.3, 28.5)
Rozdíl v èetnosti odpovìdi (95% IS)
8,3 (-6,6; 23,1)
-3,6 (-12,6; 5,5)
Medián doby do zaèátku progrese (týdny)
(95% IS)
14,9 (8,3; 21,3)
13,1 (11,6; 18,3)
11,9 (9,7; 14,1)
14,6 (13,3; 18,9)
Pomìr rizik (95% IS)
0,90 (0,60; 1,35)
1,21 (0,96; 1,53)
N = celkový poèet léèených pacientù.
IS = interval spolehlivosti.
V jiné randomizované klinické studii fáze III srovnávající úèinek i.v. topotekanu s cyklofosfamidem,
doxorubicinem a vinkristinem (CAV) u pacientù s recidivou SCLC odpovídající na léèbu èinila celková odpovìï 24,3 % u skupiny užívající topotekan a 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Støední doba do zaèátku progrese onemocnìní byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Støední doba pøežití byla 25,0 týdnù u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnù u skupiny dostávající CAV. Pomìr rizika pro pøežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % IS 0,78-1,40).
Míra odpovìdi na léèbu topotekanem v kombinovaném programu léèby malobunìèného plicního karcinomu [n = 480] u pacientù s recidivou onemocnìní odpovídající na terapii první linie byla 20,2
%. Støední doba pøežití byla 30,3 týdnù (95 % IS: 27,6; 33,4).
V populaci pacientù s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léèbu první linie) èinila míra odpovìdi
na léèbu topotekanem 4,0 %.
Karcinom dìložního hrdla
V randomizované, srovnávací studii fáze III provádìné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG - Gynaecological Oncology Group - 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léèbì histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu dìložního hrdla nebo karcinomu dìložního hrdla stádia IVB v pøípadech, kdy kurativní chirurgická léèba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantnì úèinnìjší v ovlivnìní celkového pøežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravì v interim analýze (Log-rank p = 0,033).
Tabulka 2: Výsledky studie GOG-0179
ITT populace
Cisplatina 50 mg/m2 d.1
Cisplatina 50 mg/m2 d.1 +
topotekan 0,75 mg/m2 dx3 q21
Pøežití (mìsíce)
(n =146)
(n = 147)
Medián (95% IS)
6,5 (5,8; 8,8)
9,4 (7,9; 11,9)
Pomìr rizik (95% IS)
0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota
0,033
Pacientky bez pøedchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotecan/cisplatina
Pøežití (mìsíce)
(n = 46)
(n = 44)
Medián (95% IS)
8,8 (6,4; 11,5)
15,7 (11,9; 17,7)
Pomìr rizik (95% IS)
0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky s pøedchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina
Topotekan/Cisplatina
Pøežití (mìsíce)
(n = 72)
(n = 69)
Medián (95% IS)
5,9 (4,7; 8,8)
7,9 (5,5; 10,9)
Pomìr rizik (95% IS)
0,85 (0,59; 1,21)
U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivì onemocnìní bìhem 180 dnù po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián pøežití ve vìtvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 mìsíce (95% IS: 2,6; 6,1) oproti 4,5 mìsíce (95% IS: 2,9; 9,6) ve vìtvi užívající samotnou cisplatinu s pomìrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivì onemocnìní po 180 dnech, byl medián pøežití ve vìtvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 mìsíce (95% IS: 7; 12,6) oproti 6,3 mìsíce (95% IS: 4,9; 9,5) ve vìtvi s cisplatinou s pomìrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).
Pediatriètí pacienti
Topotekan byl také hodnocen v dìtské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se úèinnosti a bezpeènosti.
V otevøené studii zahrnující dìti (n = 108, vìkové rozmezí: od kojeneckého vìku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v poèáteèní dávce 2,0 mg/m2 ve formì 30-minutové infuze po dobu 5 dnù opakovanì každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovìdi na léèbu. Typy nádorù zahrnovaly Ewingùv sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientù s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dìtských pacientù s
rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitì zaznamenané již døíve u dospìlých pacientù. V této studii dostalo 46 pacientù (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientùm (60 %) byla podána transfuze erytrocytù ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientù (46 %) dostalo transfuzi trombocytù ve více než 159, cyklech (34,9 %). Na základì faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u dìtských pacientù s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD – maximum tolerated dose) ve výši 2,0 mg/m2/den pøi podávání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)