| salt:hasText
| - Farmakokinetika po jednorázovém podání. Po intravenózním podání má estradiol iniciální poločas přibližně 20 minut a sekundární přibližně 70 minut. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, z které byl estradiol ireverzibilně odstraněn je 600 až 800 litrů za 24 hod.m-2 u žen před menopauzou a okolo 600 litrů za 24 hod.m-2 u žen po menopauze.
Resorpce. Po orálním podání se přirozené estrogeny téměř úplně resorbují. Účinnost p.o. podání je však omezena vzhledem k intenzivnímu metabolizmu estrogenů během jejich prvního přechodu játry (first pass effect). Estradiol valerát se už ve střevní sliznici mění na estron, takže po p.o. podání estradiolu je plazmatická koncentrace estronu nefyziologicky vyšší než koncentrace estradiolu. Po p.o. podání je signifikantní část estradiol valerátu inaktivovaná už před vstupem do systémové cirkulace. Estradiol se velmi dobře resorbuje i kůží a sliznicí. Alkyl a aryl estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v olejové suspenzi rychlost jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce. Estradiol valerát, ester estradiolu, je dlouhodobě působící ester vhodný na i.m. podání. Rychlost jeho resorpce je nižší než estradiol benzoátu (terapeutické dávky jsou účinné několik dnů) a větší než estradiol dipropionátu (terapeutické dávky jsou účinné několik týdnů). Estradiol valerát v olejovém roztoku je po i.m. aplikaci účinný 1 - 3 týdny. Tkáňové esterázy uvolňují z estradiol valerátu účinný estradiol. Parenterální aplikace estradiol valerátu umožňuje snížit jeho inaktivaci ve střevní sliznici a v játrech. Nástup a ukončení účinku estradiol valerátu po i.m. aplikaci jsou pomalé, postupné a neurčité. Intenzivní konverze estradiolu na estron ve střevě a v játrech způsobuje, že orální podání estradiolu vede k vysoké koncentraci cirkulujícího estronu a současně k vysokému poměru estron/estradiol. Z tohoto hlediska perorální estradiol neobnovuje fyziologickou situaci u žen před menopauzou, kdy je poměr estron/estradiol menší než 1. Perkutánní, subkutánní, vaginální a intramuskulární aplikace estradiolu umožňuje dosáhnout plazmatické koncentrace, podobné hladinám estradiolu ve folikulární fázi, jako i nízký poměr estron/estradiol.
Distribuce. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na plazmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 -15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně vázán na plazmatické proteiny. Přibližně 60 % se váže na albumin, 38 % na globulin vážící pohlavní hormony a 2 – 3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu. Globulin vážící pohlavní hormony významným způsobem ovlivňuje účinnost estradiolu. Testosteron se váže na tentýž glykoprotein s vyšší afinitou než estrogen, takže tyto steroidy mohou vzájemně ovlivňovat svůj metabolizmus. Některé stavy ovlivňují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony a tím i hladinu volného estradiolu. Hypertyreoidizmus, cirhóza, gravidita a terapie estrogeny zvyšují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony. Naopak hypotyreoidizmus, hyperandrogenizmus a obezita snižují jeho hladinu. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka, jeho koncentrace však není tak vysoká, aby se dalo předpokládat ovlivnění dítěte. Estradiol prochází placentou.
Biotransformace. Estradiol je konvertován 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici, poté v játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, jež je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem. Není však fyziologicky aktivní vzhledem k slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolická cesta je hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se následně redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnou i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat. Mimo to mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Estron, estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je však rychlejší, a je upřednostňována před opačnou reakcí.
Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu se vylučuje močí v průběhu 96 - 120 hodin. 20 % se vyloučí stolicí. Asi 40 % estradiolových metabolitů se vylučuje žlučí a z těchto se 80 % reabsorbuje do enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Hepatální metabolizmus estradiolu je možno zvýšit indukcí mikrozomálních enzymů. Poškození jater může vést k hyperestrogenizmu. Mimo to jaterní metabolizmus způsobuje, že po perorálním podání se většina estrogenů v játrech mění na farmakologicky méně účinné látky. Estrogeny se metabolizují i ve střevě střevní flórou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní flóry mohou proto ovlivnit estrogenový metabolizmus.
Závislost mezi plazmatickou koncentrací a účinkem. Denní tvorba estrogenů je u žen, v závislosti na fázi cyklu, 90 - 350 nmol. Po menopauze produkce klesá na 17 - 35 nmol/24 hod. Plazmatická koncentrace 300 - 800 pmol.l-1 je dostatečná pro odstranění menopauzálních symptomů jako návaly tepla, profúzní pocení a na snížení zvýšených hladin gonadotropinů po menopauze. Postmenopauzální symptomy se objevují znovu, sníží-li se plazmatická hladina estradiolu na 100 až 120 pmol.l-1. Vícero prací dokumentuje, že existuje vztah mezi plazmatickou koncentrací estradiolu a účinkem estradiolové terapie.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)