| salt:hasText
| - Absorpce a biologická dostupnost
Farmakokinetika cyklosporinu se vyznačuje významnou intra- a inter individuální variabilitou. Farmakokinetika je významně ovlivněna lékovou formulací přípravku. Po perorálním podání je cyklosporin primárně absorbován v duodenu a jejunu, dále se absorbuje z ilea a tlustého střeva. Průměrná biologická dostupnost u zdravých dobrovolníků je asi 30%. Koncentrace cyklosporinu po perorálním podání dosahuje maxima v krvi za 1-6 hodin. U některých pacientů je možno pozorovat dvouvrcholovou křivku vzniklou v důsledku zrychlené absorpce po jídle nebo enterohepatální cirkulace. Přítomnost cytochromu P 450 III A ve stěně střeva vede ke snížení biologické dostupnosti, neboť nedochází k metabolizaci cyklosporinu před tím, než je dosaženo systémové cirkulace. Absorpce cyklosporinu je snížená při diarrhoe a zvýšená při zvýšené rychlosti vyprazdňování žaludku. Absorpce cyklosporinu je významně ovlivněna délkou tenkého střeva. U dětí se dávka k udržení terapeutických hladin snižuje, protože dochází k prodlužování tenkého střeva během růstu. Při změnách střevních funkcí - jejuno-ileálním bypasu, Crohnově chorobě, nedostatečné sekreci žluči, chemoradiační enteritis a GVHD střeva - je absorpce cyklosporinu snížená. Množství absorbovaného cyklosporinu je nižší u pacientů černé pleti (cca 30%) ve srovnání s pacienty bílé pleti (cca 39%). Při zvýšené hladině sérových triglyceridů je biologická dostupnost zvýšena a při zvýšené hladině hemoglobinu snížena. Strava s vysokým obsahem tuku může indukovat jaterní lipázy, což vede ke zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi. Současné podání cyklosporinu s alpha-tocopheryl-polyethylen-glycolem 100 (TPGS), ve vodě rozpustnou formou vitamínu E, významně zvýšilo biologickou dostupnost orálně podaného cyklosporinu u dětí.
Distribuce
Přibližně 33-47% cyklosporinu se nachází v plazmě vázáno asi v 90% na plazmatické bílkoviny, především lipoproteiny. Dalších 4-9% cyklosporinu se nachází v lymfocytech, 5-12% v granulocytech a 41-58% v erytrocytech. Cyklosporin je lipofilní a proto se kumuluje v tucích. Játra, pankreas a ledviny obsahují vyšší množství cyklosporinu než plazma. Cyklosporin se také nachází v retikuloendoteliálním a endokrinním systému. Distribuuje se do mnoha orgánů a tkání v těle a přechází i do mateřského mléka. Nejvyšší koncentrace cyklosporinu jsou v tukových tkáních a pankreatu, ve vysokém množství se také nachází v ledvinách, játrech, slezině, kostní dřeni, srdci, aortě, kůži, oku a v synoviální tekutině. Distribuční objem cyklosporinu se pohybuje od 3,5 do 13 l/kg. U žen je distribuční objem mírně vyšší než u mužů v důsledku vyššího obsahu tuku v těle. U pacientů po transplantaci ledvin byl zaznamenán distribuční objem 4,5 l/kg, u pacientů s jaterním onemocněním 3,9 l/kg a u dětí se srdečním selháním 0,9 l/kg. Distribuční objem u diabetických dětí je vysoký - cca 15 l/kg. Distribuční objem cyklosporinu u pacientů po transplantaci kostní dřeně se mění během léčby. Na počátku terapie byla jeho průměrná hodnota 27,2 l/kg a po třech týdnech došlo ke snížení na 21,8 l/kg.
Biotransformace
Cyklosporin je v lidském organismu zcela metabolizován enzymatickým systémem monooxygenáz katalyzovaných cytochromem P450 III A na velké množství primárních metabolitů. Dosud jich bylo chemicky identifikováno víc než 25. Enzymy uplatňující se při biotransformaci cyklosporinu jsou přítomny zejména v endoplazmatickém retikulu jaterních buněk, ale i v gastrointestinálním ústrojí. Metabolismus je iniciován vznikem tří primárních metabolitů, z nichž dva jsou monohydroxylovými deriváty (AM1 a AM9) a třetí je
N-demethylový derivát (AM4N) výchozího cyklosporinu. Následnou oxidací těchto metabolitů se na stereospecifických místech 1., 4., 6. a 9. aminokyseliny cyklického undekapeptidu tvoří druhá skupina primárních metabolitů. Sekundární metabolity představující glukuronové nebo sulfátové konjugáty vznikají na hydroxylové skupině beta-C první aminokyseliny nativního cyklosporinu. Další hydroxylové a karboxylové skupiny vhodné pro konjugační reakce se vytváří na primárních metabolitech. Přes existenci významných interindividuálních rozdílů se u člověka nejčastěji nachází metabolity AM1, AM9, AM1c a AM4N. Imunosupresivní aktivita metabolitů cyklosporinu je výrazně nižší než u matečné látky. Nejaktivnější metabolit AM1 má zachováno 10 až 20% původní aktivity; se zvyšující se polaritou metabolitů jejich imunosupresivní aktivita úměrně klesá. Distribuce metabolitů cyklosporinu do tkání není rovnoměrná. Ve srovnání s krví jsou podstatně vyšší koncentrace nalézány v tukových tkáních, slinivce břišní (40x) a nejvyšší koncentrace se nachází v játrech a ledvinách (190x). I když toxicita cyklosporinových metabolitů v pokusech na zvířatech je nízká nelze jednoznačně říci, že se nepodílí na hepatotoxicitě a nefrotoxicitě cyklosporinu.
Současné podávání léků, které interagují s cytochromovým systémem P-450, může ovlivnit metabolismus cyklosporinu. Induktory cytochromu P-450 snižují koncentraci cyklosporinu v krvi a inhibitory cytochromu P-450 ji zvyšují. Grapefruitový džus rovněž ovlivňuje metabolismus cyklosporinu a pacienti by se mu měli vyhnout.
Eliminace
Clearance cyklosporinu se pohybuje mezi 0,28 až 3 l/hod/kg. Primární eliminační cestou cyklosporinu je exkrece žlučí. Část cyklosporinu, který se vylučuje žlučí, se reabsorbuje. Eliminace cyklosporinu z krve je dvoufázová. Konečný biologický poločas Equoralu se pohybuje mezi 8-18 hod (průměrně 8,4 hodiny). Cyklosporin přechází do mateřského mléka. Zjištěné koncentrace cyklosporinu v mateřském mléce se pohybují mezi 16-263 ng/ml. Proto se kojení během užívání cyklosporinu nedoporučuje. Malé množství cyklosporinu se vylučuje ledvinami (0,1-6% dávky) v nezměněné podobě. U pacientů s těžkými popáleninami byl zaznamenán biologický poločas 1-2 hod. Nižší biologický poločas byl zjištěn u pacientů s renálním poškozením, jaterním poškozením, u dětí, u starších lidí a u pacientů s diabetem. Clearance cyklosporinu není signifikantně ovlivněna hemodialýzou. V dialyzátu bylo zjištěno méně než 1% dávky cyklosporinu. Plazmaforéza má minimální vliv na clearance cyklosporinu.
Equoral je nová orální formulace s cyklosporinem, která po aplikaci do vodného prostředí vytváří disperzi gelových částic. Nová formulace vede ke zvýšení biologické dostupnosti a menší variabilitě farmakokinetiky cyklosporinu. Navíc při udržovací terapii nedochází k významnému kolísaní hladin cyklosporinu v krvi.
Farmakokinetika Equoralu včetně sledování závislosti na přijaté potravě byla provedena v deseti studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 369 zdravých dobrovolníků.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)