| salt:hasText
| - Absorpce
U dospělých je absorpce po perorálním podání závislá na dávce. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo do 1-2 hodin. V dávkách 30 mg/m2 nebo nižších je methotrexát dobře absorbován s průměrnou biodostupností 60%. Absorpce dávek vyšších než 80 mg/m2 je signifikantně nižší, pravděpodobně v důsledku saturace.
U dětí s leukémií byla popsána vysoce variabilní absorpce (23-95%) a velké rozpětí mezi nejvyšší a nejnižší dosaženou maximální plazmatickou koncentrací (Cmax 0,11-2,3 µM po dávce 20mg/m2).
Signifikantní interindividuální variabilita byla nalezena také pro čas potřebný k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax 0,67-4 hodiny po dávce 15 mg/m2) a v procentu absorbované dávky. Strava zpomaluje absorpci a snižuje maximální dosaženou koncentraci.
Distribuce
Po intravenózním podání je iniciální distribuční objem 0,18 l/kg (18% tělesné hmotnosti) a v rovnovážném stavu je to okolo 0,4-0,8 l/kg (40-80% tělesné hmotnosti). Methotrexát pomalu penetruje do třetího kompartmentu (pleurální výpotek, ascites), kde dosahuje po 6 hodinách rovnovážného stavu s plazmatickou koncentrací. Methotrexát soutěží s redukovanými foláty o přenašeč v aktivním membránovém transportu.
Při sérové koncentraci nad 100 µM se pasivní infuze stává nejdůležitější cestou k dosažení efektivních intracelulárních koncentrací methotrexátu. Přibližně 50% podané dávky je vázáno na sérové proteiny.
V terapeutických koncentracích methotrexát po perorálním nebo parenterálním podání nepřestupuje hematoencefalickou bariérou. Vysokých koncentrací v cerebrospinální tekutině lze dosáhnout intrathekálním podáním.
Metabolismus
Po absorpci je methotrexát v játrech a intracelulárně metabolizován na polyglutamové formy, které mohou být hydrolázami konvertovány zpět na methotrexát.
Tyto polyglutamáty působí jako inhibitory dihydrofolátreduktáty a tymidylátsyntetázy.
Malé množství polyglutamátů zůstává přítomno dlouhodobě ve tkáních. V malém množství dochází u běžně předepisovaných dávek k metabolizaci na 7-hydroxymethotrexát. Akumulace tohoto metabolitu může být významná při vysokých dávkách. Rozpustnost 7-hydroxymethotrexátu je 3-5krát nižší než rozpustnost mateřské sloučeniny. Konečný poločas methotrexátu u pacientů léčených nízkými dávkami (méně než 30 mg/m2) činí přibližně 3-10 hodin. U nemocných léčených vysokými dávkami methotrexátu je konečný poločas 8-15 hodin.
Eliminace
Eliminace probíhá převážně renální exkrecí a je závislá na dávce a aplikační cestě. Po intravenózním podání je 44-100% podané dávky vyloučeno nezměněno močí do 24 hodin.
Méně než 10% podané dávky je vyloučeno žlučí. Předpokládá se, že dochází k enterohepatální recirkulaci methotrexátu. Renální exkrece probíhá glomerulární filtrací a aktivní tubulární exkrecí. Z důvodu saturace renální tubulární reabsorpce dochází k nelineární eliminaci, která byla popsána u psoriatických pacientů léčených dávkou 7,5-30 mg. Snížená renální funkce a konkomitantní podání léčiv, která se rovněž eliminují tubulární exkrecí (slabé organické kyseliny) může podstatně zvýšit koncentraci methotrexátu v séru. Známá je korelace mezi clearance methotrexátu a clearance endogenního kreatininu. Clearance methotrexátu je velmi variabilní a snižuje se u vyšších dávek. Bylo prokázáno, že snížená clearance je jedním z nejdůležitějších faktorů zodpovědných za toxicitu methotrexátu. Toxicita methotrexátu u normálních tkání je úměrná spíše délce expozice než dosažené maximální plazmatické koncentraci. V případě, že pacient vykazuje sníženou eliminaci z důvodu snížené funkce ledvin, výpotku nebo z jiného důvodu, sérové koncentrace methotrexátu mohou setrvávat zvýšené po dlouhou dobu.
Toxicita po podání vysokých dávek methotrexátu nebo v případě prodloužené eliminace je snížena podáním leukovorinu během poslední fáze plazmatické eliminace. U vysokodávkové terapie je možnost precipitace vyšší při pH větším než 7. Během podání vysokých dávek methotrexátu je doporučena hyperhydratace a alkalizace moči.
Farmakokinetické monitorování hladin methotrexátu je vhodné pro detekci pacientů se zvýšeným rizikem methotrexátové toxicity a usnadňuje dávkování leukovorinu.
(cs)
|
![[RDF Data]](/fct/images/sw-rdf-blue.png)
![[cxml]](/fct/images/cxml_doc.png)
![[csv]](/fct/images/csv_doc.png)
![[text]](/fct/images/ntriples_doc.png)
![[turtle]](/fct/images/n3turtle_doc.png)
![[ld+json]](/fct/images/jsonld_doc.png)
![[rdf+json]](/fct/images/json_doc.png)
![[rdf+xml]](/fct/images/xml_doc.png)
![[atom+xml]](/fct/images/atom_doc.png)
![[html]](/fct/images/html_doc.png)